合理的衍生品

灵丹妙药是从动物、植物和霉菌的活体组织中提取出来的，但也可以在实验室里合成。它们的用途是修复生物面临的感染或先天不足等病痛。但在20世纪早期，许多疾病的定义早已深入化学或分子层面。若是想“设计”出合理的药品，就需要充分理解这种疾病的生化机制。例如，医生给帕金森综合征使用的药物，正是这种病患大脑中相较正常人所缺乏的化学物质。这样的例子还有很多：减少胃酸分泌的抗组胺类药物、阻止某些神经冲动传导的β受体阻滞剂、用于缺血性心肌病的钙通道阻滞剂。在这些案例中，大多数情况下，“设计出的药物”都是实验室针对化学性病因合成的一系列相关化合物中最有效且毒性最小的。

1988年，詹姆斯·布莱克、格特鲁德·B.埃利恩和乔治·H.希青斯被授予了诺贝尔奖，以表彰他们提出的“合理的药物设计方法”。他们“发现”或开发的大多数药物仍在被广泛使用：西咪替丁（cimetidine）、普萘洛尔（propanolol）、巯嘌呤（6-mercapto-purine）、硫鸟嘌呤（6-thioguanine）、别嘌醇（allopurinol）和甲氧苄啶（trimethoprim）。这些药物中的每一种都是为了解决特定化学病因而发明的化学制剂。

到了2000年，人类基因组计划证明了众多疾病都可以由分子定义，因此，几乎所有基因层面的疾病所对应的药物，都需要在分子层面对应该疾病的病理机制。得益于针对杂交瘤这一获得诺贝尔奖的技术的研究，20世纪的热门话题基因工程终于实现了。“成药性”（drugable）一词于1977年首次被使用，它反映了分子的发现带给制药业的潜力（参见图5.2）。成药性药品的最佳示例之一是各种单克隆抗体（monoclonal antibodies，简称-mAb）类药物，它们直接作用于各种酶类及肿瘤抗原：用于慢性白血病治疗的伊马替尼（imatinib）、用于淋巴瘤治疗的利妥昔单抗（rituximab）、用于乳腺癌治疗的曲妥珠单抗（trastuzumab）以及数十个正在筹备中的项目。这些神奇的药物为数百万人带来了希望，但它们的制造和使用代价都非常昂贵（关于生物技术，见第九章）。

图5.2医学文献中“drugable”（也作drug-able）一词，1977年至2008年（N=126）。Medline关键词搜索结果，2009年5月。