- 风湿免疫性疾病综合征
- 陈进伟 曾小峰主编
- 13字
- 2021-04-16 17:44:27
第1章 骨关节韧带肌肉综合征
第1节 Bechterew综合征/强直性脊柱炎（Bechterew syndrome/Ankylosing spondylitis）
临床病例先导
【病史】
25岁男性，反复下腰部及双侧臀部疼痛2年，加重3个月。
患者于2年前无明显诱因下出现下腰部及双侧臀部疼痛，伴双侧足跟疼痛。于久坐后加重，活动后减轻。夜间有痛醒并有翻身困难，晨起时有晨僵，持续约2小时后缓解。无明显皮疹，无发热及双下肢放射痛等症状，未予重视。近3个月来患者上述症状持续加重，伴弯腰困难，转颈受限。患者自起病以来，精神可，睡眠不佳，食欲可，大小便正常，体重无明显减轻。
既往史：无高血压、糖尿病等慢性病史。否认家族遗传疾病史。
【体查】
胸颌距：2cm，枕墙距：0cm，胸廓活动度：3.5cm，Schober试验：2.5cm，双侧4字试验：阳性。
【检查】 1.实验室检查
血常规：WBC：8.9×10 9/L，N%：77.2%，Hb：121g/L，Plt：524×10 9/L。尿常规：正常。ESR：56mm/h，CRP：33.6mg/L，HLA-B27（+），RF（-），抗CCP抗体（-），ANA（-），ENA（-），ANCA（-），T-spot（-），肿瘤标志物：CEA、AFP、PSA、f-PSA均阴性。
2.辅助检查
骨盆平片（图1-1）：双侧骶髂关节面模糊，关节面局部骨密度增高，腰椎竹节样改变。骶髂关节CT平扫（图1-2）：双侧骶髂关节关节面毛糙，关节间隙狭窄。骶髂关节MRI平扫（图1-3）：双侧骶髂关节面下可见T 1低信号，T 2及抑脂相高信号斑片影。跟腱超声（图1-4）：双侧跟腱炎症，可见血流信号。
【病史特征】
青年男性，病程2年。主要表现为中轴关节及跟腱附着点疼痛伴晨僵。休息后加重，活动后减轻。体格检查提示颈椎、腰椎及胸廓活动度下降，双侧4字试验阳性。实验室检查提示中性粒细胞比例、血沉、CRP升高，HLA-B27（+）。影像学提示骶髂关节及双侧跟腱炎症。
【诊断】
强直性脊柱炎（Bechterew综合征）
【诊断依据】
图1-1 骨盆平片
双侧骶髂关节面局部骨密度增高，腰椎竹节样改变
图1-2 骶髂关节CT平扫
双侧骶髂关节关节面毛糙，关节间隙狭窄
患者具备下腰痛持续时间超过3个月，活动（而非休息）后可缓解，腰椎活动受限，胸廓活动度较同龄、同性别的正常人减小，双侧X线骶髂关节炎达3级，符合1984年修订的纽约标准。
图1-3 骶髂关节MRI平扫
右侧骶髂关节面下可见抑脂相高信号斑片影
图1-4 跟腱超声
双侧跟腱炎症，可见血流信号
【治疗及转归】
明确诊断后进行病情评估，BASDAI评分：7.2分，BASFI评分：6.9分。治疗上给予塞来昔布0.2g bid。排除生物制剂使用禁忌后给予重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白25mg biw。患者腰背痛症状迅速缓解。1月后复查血常规：WBC：6.8×10 9/L，N%：62.5%，Hb：127g/L，Plt：305×10 9/L。ESR：6mm/h，CRP：3.21mg/L。BASDAI评分：2.1分，BASFI评分：1.7分。
Bechterew综合征解读
【中文名称】
强直性脊柱炎
【英文名称】
ankylosing spondylitis（AS）
【同义名】
Bechterew's disease（Bechterew's病）；Bechterew syndrome（Bechterew 综 合 征）；Marie-Strumpell's disease（Marie-Strumpell's病）；Morbus Bechterew-Marie-Strumpell（Bechterew-Marie-Strumpell病）；pelvospondylitis ossificans（骨化性骨盆部脊柱炎）；rheumatoid ossifying pelvospondylitis（风湿性骨化性骨盆部脊柱炎）；rheumatoid spondylitis（风湿性脊柱关节炎）；bamboo spine（竹节样脊柱） [1]。
【含义】
强直性脊柱炎是一种慢性炎性疾病，主要侵犯中轴关节，以骶髂关节炎为标志。其名源于希腊词根ankylos和spondylos，前者意为弯曲（现已演变为融合或粘连的意思），后者为脊柱。炎症常累及滑膜关节和软骨关节以及肌腱、韧带附着于骨的部位（肌腱端），常引起纤维性或骨性强直 [2]。
【病因】
病因及发病机制尚不明确。以下因素参与发病：
1.遗传易感性
AS的易感性大部分（约90%）由遗传因素决定 [3]。在遗传因素中，与AS发病相关性最强的是HLA-B27。约90%～95%AS患者的HLAB27 阳 性。其 中，HLA-B2702、HLA-B2704、HLAB2705被证实与AS的发病最为相关。HLA-B27约可以解释23.3%的遗传度 [4]。2010年后，随着全基因关联研究（genome-wide association，GWAS）的开展，已有超过40个遗传变异被证实影响AS的患病风险，包括HLA等位基因（如 HLA-B27），以及非 HLA等位基因 [5]。目前的研究结果仅能解释不到三分之一的AS遗传风险；未来更大规模的研究将有助于确定AS及相关疾病的免疫病理机制。
2.环境因素
细菌和胃肠道炎症已被证实与AS的发病相关。已有研究证实AS患者血清中抗肺炎克雷伯杆菌的IgA抗体和脂多糖的IgA抗体水平较高 [6]。AS和肠道炎症之间的临床重叠早已成为共识。5%～10%的AS患者发生临床确诊IBD，还有70%患者发展为亚临床肠道炎症。IL-23可通过肠道上皮分泌，对黏膜免疫起重要调节作用。并且其在AS患者回肠末端分泌明显增加 [7]。研究显示由于肠道微生物组成的改变，IL-23反应在AS中增强。肠道微生物群落（微生物组）的细微变化可能在AS发病机制中起重要作用。支持这一假说的首个研究证据报道于2014年。这个小型队列研究发现AS患者回肠末端菌群种类比健康对照更多样。该研究结果显示AS患者毛螺旋菌科，普雷沃氏菌科，韦荣球菌科，紫单孢菌科和拟杆菌科数量增加，瘤胃菌科和理研菌科细菌数量减少。该研究还发现存在于所有AS患者活检中的100种核心微生物种群，这提示“核心微生物”可能是一个AS发病的特征标签 [8]。
【临床表现】
AS好发于青年，男性多于女性。在我国的发病率约为0.3%。主要临床表现包括关节表现和关节外表现。
关节表现：
1.中轴关节
约70%～80%AS患者有炎性下腰痛及臀部疼痛症状。典型的炎性下腰痛具有以下特点：起病年龄小于40岁，隐匿起病，活动后疼痛症状减轻，休息后无改善，夜间痛。部分患者出现晨僵：患者晨起时出现背部发僵，活动或热水淋浴后症状可减轻。部分患者出现驼背，晚期患者出现脊柱活动度下降、转颈及弯腰受限 [9]。
2.外周关节
以外周关节为首发症状者约占43%，高达75%的患者在病程中会出现外周关节症状。受累关节以髋关节、肩关节居多，膝关节和踝关节也可受累。在儿童或青少年起病的患者，髋关节受累更为常见，并较其他关节受累更易致残。疾病晚期常出现髋关节屈曲挛缩。关节外或关节附近骨压痛也是本病的临床特点之一。这是由于肌腱端炎症所致。常发生肌腱端炎症的部位有胸肋关节、脊柱棘突、肩胛、髂骨翼、股骨大转子、坐骨结节、胫骨粗隆或足跟 [10]。
关节外表现：
1.急性前色素膜炎 是AS最常见的关节外表现。约25%～40%患者可在病程中出现。临床上可表现为眼痛、畏光、流泪和视物模糊。查体可见角膜周围充血、虹膜水肿、瞳孔缩小。一次前色素膜炎发作在4～8周后缓解，可反复发作 [11]。
2.炎性肠病 约50%～60%AS患者中存在无症状的回肠和结肠黏膜溃疡。其中有一小部分患者会发展为炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。5%～10%AS患者病程中出现炎性肠病，4%～10%炎性肠病患者出现AS表现。约30%炎性肠病的患者存在无症状性影像学骶髂关节炎症改变 [12]。
3.心血管系统 AS心血管系统受累少见，病变主要包括升主动脉炎、主动脉瓣关闭不全和传导障碍。年龄、病程和髋关节、肩关节以外的外周关节受累是心血管系统受累的危险因素 [11]。
4.肾脏 AS患者中约有8%患者出现肾脏受累，表现为血尿和蛋白尿。肾脏受累中相对常见的是Ig A肾病，肾脏淀粉样变性较为少见 [13]。
【实验室检查】
强直性脊柱炎没有诊断性或者特异性的实验室检查。患者血白细胞及血小板可升高。可出现血沉增快、CRP增高，轻至中度Ig A升高。RF通常阴性。HLA-B27检测对于AS的诊断起到辅助作用，但HLA-B27阴性不能作为排除强直性脊柱炎的标准。
【影像学检查】 1.X线片
骶髂关节X线片主要表现有关节面硬化，边缘模糊，关节侵蚀，关节间隙狭窄，最终发展为关节强直、融合等。1966年制定的AS纽约标准对骶髂关节X线作了如下分级：0级：正常骶髂关节；Ⅰ级：可疑或极轻微的骶髂关节炎；Ⅱ级：轻度骶髂关节炎，局限性侵蚀、硬化，关节边缘模糊，但关节间隙无改变（图1-5）；Ⅲ级：中度或进展性骶髂关节炎，伴有以下一项（或以上）变化：近关节区硬化、关节间隙变窄或增宽、骨质破坏或部分强直（图1-6）；Ⅳ级：严重异常，骶髂关节强直、融合，伴或不伴硬化（图1-7）。脊柱X线片可表现为椎体方形变，晚期因韧带钙化、桥连出现“竹节样”改变（图1-8）。X线片简便经济，然而对于早期AS患者敏感性较差。
图1-5 X线片
右侧Ⅰ级，左侧Ⅱ级改变
图1-6 X线片
双侧Ⅲ级改变
图1-7 X线片
双侧Ⅳ级改变
图1-8 X线片
脊柱竹节样改变
2.CT检查
骶髂关节CT有助于增加敏感性，且特异性高。对于可疑的患者，可进行CT检查以明确诊断。骶髂关节CT可表现为关节面骨质增生，毛糙，小囊样破坏，关节间隙狭窄甚至融合等改变。
3.磁共振检查
骶髂关节MRI对于早期患者炎症性改变较为敏感，不仅能显示关节面下的侵蚀、硬化，还可以观察骨髓炎症水肿及脂肪沉积等情况。有助于AS的早期诊断（图1-9）。
图1-9 骶髂关节磁共振
可见骶髂关节面下炎症水肿信号（箭头）
4.关节超声
具有非侵入性、便携、花费少、没有放射性的优点。目前关节超声已广泛应用于临床。超声可早期发现肌腱韧带附着点炎症及骨侵蚀，并可动态观察病情变化情况，在评估及随访过程中具有独特的优势。
【诊断】
近年来较多用1984年修订的AS纽约标准。对一些暂时不符合上述标准的患者，可参考2009年ASAS推荐的中轴型脊柱关节病（spondyloarthritis，Sp A）的分类标准。
1.1984年修订的AS纽约标准
①下腰背痛持续至少3个月，疼痛随活动改善，休息不减轻；②腰椎在前后和侧屈方向活动受限；③胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常值；④双侧骶髂关节炎Ⅱ～Ⅳ级，或单侧骶髂关节炎Ⅲ～Ⅳ级。如患者具备④并分别附加①～③条中的任何1条可确诊为AS [14]。
2.2009年国际脊柱关节炎评估工作组（Assessment of Spondylo Arthritis international Society，ASAS）
推荐测中轴型Sp A的分类标准：起病年龄＜45岁和腰背痛≥3个月的患者，加上符合下述中1种标准：①影像学提示骶髂关节炎加上≥1个下述的Sp A特征；②HLAB27阳性加上≥2个下述的其他Sp A特征。其中影像学提示骶髂关节炎指的是：①MRI提示骶髂关节活动性（急性）炎症，高度提示与Sp A相关的骶髂关节炎；②明确的骶髂关节影像学改变（根据1984年修订的纽约标准）。Sp A特征包括：①炎性背痛；②关节炎；③起止点炎（跟腱）；④眼葡萄膜炎；⑤指（趾）炎；⑥银屑病；⑦克罗恩病/溃疡性结肠炎；⑧非甾体抗炎药（NSAIDs）反应良好；⑨Sp A家族史；⑩HLA-B27阳性； 
CRP升高 [15]。
CRP升高 [15]。
【鉴别诊断】 1.机械损伤性腰背痛
是最常见的腰痛原因。机械性腰痛一般在活动时加重，休息时减轻，不伴有胸廓活动度下降和脊柱侧弯活动受限，血沉不增快，X线检查无骶髂关节炎。
2.致密性骨炎
常见于青年女性，出现局限于髂骨面的骨质硬化，实验室检查无血沉、CRP等炎症指标增高。在X线上呈特征性扇形分布的高密度区，无关节面骨质破坏。
3.弥漫性特发性骨肥厚（diffuse idiopathic skeletal hyperostosis，DISH）
最常见于老年人，以前纵韧带和肌腱、韧带骨附着处的层状骨肥厚为特征。在X线片上很容易和晚期强直性脊柱炎相混淆。
4.肿瘤
原发于脊柱或转移性肿瘤均可表现为腰背部及中轴关节的疼痛，一般患者出现消耗症状，恶病质表现，可行相关影像学及肿瘤标志物等检查以排除。
5.椎间盘突出
多于活动后加重，休息后缓解。臀部坐骨神经痛，直腿抬高试验阳性，血沉、CRP正常。影像学检查可确诊。
【治疗】
AS尚无根治方法。应通过非药物、药物和手术等综合治疗，缓解疼痛僵硬症状，控制或减轻炎症。
1.非药物治疗
对患者及其家属进行疾病相关知识的教育。劝导患者进行科学有效的锻炼，以取得和维持脊柱关节的最好位置，增强椎旁肌肉和增加肺活量，其重要性不亚于药物治疗。站立时应尽量保持挺胸、收腹和双眼平视前方的姿势。建议患者戒烟 [16]。
2.非甾体抗炎药
是目前治疗AS的主要药物。NSAIDs可有效改善患者中轴关节和外周关节疼痛僵硬症状。在使用过程中需注意患者胃肠道及肾脏不良反应 [17-19]。
3.生物制剂
TNF-α抑制剂是AS治疗中的里程碑，具有起效快，效果好的优势。TNF-α抑制剂通过抑制炎症因子TNF-α起到抗炎作用。临床中使用前需进行结核、肝炎、肿瘤的筛查。治疗6～12周有效者建议可继续使用。一种TNF-α抑制剂疗效不满意或不能耐受的患者可能对另一种制剂有较好的疗效 [20-23]。
4.柳氮磺吡啶（SASP）
可改善AS的关节疼痛、肿胀和发僵，并可降低血清Ig A水平及其他实验室活动性指标，适用于改善AS的外周关节炎。至今，本品对AS的中轴关节病变的治疗作用及改善疾病预后的作用缺乏证据 [24，25]。
5.糖皮质激素
一般不主张口服或静脉全身应用糖皮质激素治疗AS，因其不良反应大，且不能阻止AS的病程。顽固性肌腱端炎和持续性滑膜炎可能对局部糖皮质激素治疗反应好。眼前色素膜炎可通过扩瞳和激素局部治疗取得较好的控制。对难治性虹膜炎可能需要全身使用激素或免疫抑制剂治疗 [26]。
6.其他药物
部分难治性AS患者应用沙利度胺后临床症状，血沉和CRP均明显改善。初始剂量50毫克/晚，每10～14天递增50mg，最多至150～200毫克/晚维持，国外有用300毫克/晚维持。本品的不良反应有嗜睡、口渴、便秘和神经病变等 [27]。对上述治疗缺乏疗效的患者，AS外周关节受累可使用甲氨蝶呤治疗，但其对中轴关节病变的疗效不确定 [28]。
7.外科治疗
髋关节受累引起的关节间隙狭窄、强直和畸形是本病致残的主要原因。人工全髋关节置换术是最佳选择，置换术后绝大多数患者的关节痛得到控制，部分患者的功能恢复正常或接近正常 [29]。
【预后】
本病在临床上表现的轻重程度差异较大，有的患者病情反复持续进展，有的长期处于相对稳定状态。仅局部受累的轻度AS患者可以保持几乎全部的功能和就业能力。然而，部分患者会发展成严重的骨骼活动受限或危及生命的肌肉骨骼外并发症。
研究证明有多个指标对判断AS的预后有参考价值，包括：髋关节炎；腊肠样指或趾；NSAIDs疗效差；血沉＞30mm/h；腰椎活动度受限；寡关节炎和发病年龄＜16岁。其他一些因素也可能与AS患者预后不良有关，如吸烟、进行性加重的放射学改变、活动性病变（由疾病活动指数评定）、功能障碍（自我报告评估）、受教育程度较低、存在其他与Sp A相关的疾病（例如银屑病、炎性肠病）、男性、有葡萄膜炎病史等。应强调在专科医师指导下长期随诊 [30-32]。
（徐沪济 李婷）
参考文献
[1]Spencer，D.G.，R.D.Sturrock，and W.W.Buchanan.Ankylosing spondylitis：yesterday and today[J].Medical history，1980.24（01）：60-69.
[2]Braun，J.and J.Sieper.Ankylosing spondylitis[J].The Lancet，2007，369（9570）：1379-1390.
[3]Brown，M.A.，et al.Susceptibility to ankylosing spondylitis in twins the role of genes，HLA，and the environment[J].Arthritis&Rheumatism，2005，40（10）：1823-1828.
[4]Reveille，J.D..Genetics of spondyloarthritis—beyond the MHC[J].Nature Reviews Rheumatology，2012，8（5）：296-304.
[5]Cortes，A.，et al.Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitis through high-density genotyping of immunerelated loci[J].Nature Genetics，2013，45（7）：730-738.
[6]Hermann，E.，B.Sucké，and U.Droste.Klebsiella pneumoniaereactive T cells in blood and synovial fluid of patients with ankylosing spondylitis.Comparison with HLA-B27+healthy control subjects in a limiting dilution study and determination of the specificity of synovial fluid T cell clones[J].Arthritis&Rheumatism，1995，.38（9）：1277-1282.
[7]Uotila，T.，et al.Reactive arthritis in a population exposed to an extensive waterborne gastroenteritis outbreak after sewage contamination in Pirkanmaa，Finland[J].Scandinavian Journal of Rheumatology，2011，40（5）：358-362.
[8]Costello，M.E.，et al.Intestinal dysbiosis in ankylosing spondylitis[J].Arthritis&Rheumatology，2014，67（3）：686-691.
[9]Weisman，M.H..Inflammatory Back Pain：The United States Perspective[J].Rheumatic Diseases Clinics of North America，2012，38（3）：501-512.
[10]Vander Cruyssen，B.，et al.Epidemiology of hip involvement in ankylosing spondylitis[J].Clinical&Experimental Rheumatology，2008，26（4）：738-738.
[11]Stolwijk，C.，et al.Prevalence of extra-articular manifestations in patients with ankylosing spondylitis：a systematic review and meta-analysis[J].Annals of the Rheumatic Diseases，2015，74（1）：65-73.
[12]De，K.F.and H.Mielants.The gut in ankylosing spondylitis and other spondyloarthropathies：inflammation beneath the surface[J].Journal of Rheumatology，2003，30（11）：2306-2307.
[13]A.R.L.，et al.Estimating the Occurrence of Renal Complications Among Persons With Ankylosing Spondylitis[J].Arthritis Care&Research，2014，66（3）：440-445.
[14]Calin，A.Comment on article by van der Linden et al.Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis：a proposal for modification of the New York criteria[J].Arthritis&Rheumatology，1985，28（3）：357-359.
[15]Rudwaleit，M.，et al.The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis（part I）：classification of paper patients by expert opinion including uncertainty appraisal[J].Annals of the Rheumatic Diseases，2009，68（6）：777-783.
[16]Masiero，S.，et al.Rehabilitation treatment in patients with ankylosing spondylitis stabilized with tumor necrosis factor inhibitor therapy：a randomized controlled trial[J].Journal of Rheumatology，2011，38（7）：1335-1342.
[17]Kroon，F.，et al.Non-steroidal anti-inflammatory drugs（NSAIDs）for axial spondyloarthritis（ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis）[J][Cochrane Protocol].
[18]Wang，R.，A.Dasgupta，and M.M.Ward.Comparative efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs in ankylosing spondylitis：a Bayesian network meta-analysis of clinical trials[J].Annals of the Rheumatic Diseases，2015.
[19]Poddubnyy，D.，et al.Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on radiographic spinal progression in patients with axial spondyloarthritis：results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort[J].Annals of the Rheumatic Diseases，2012，71（71）：1616-1622.
[20]Lie，E.，et al.The effect of comedication with conventional synthetic disease modifying antirheumatic drugs on TNF inhibitor drug survival in patients with ankylosing spondylitis and undifferentiated spondyloarthritis：results from a nationwide prospective study[J].Annals of the Rheumatic Diseases，2015，74（6）：970-978.
[21]Callhoff，J.，et al.Efficacy of TNFαblockers in patients with ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis：a meta-analysis[J].Annals of the Rheumatic Diseases，2015，74（6）：540-548.
[22]van Denderen，J.C.，et al.Adalimumab significantly reduces the recurrence rate of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis[J].Journal of Rheumatology，2014，41（9）：1843-1848.
[23]Spadaro，A.，et al.Switching from infliximab or etanercept to adalimumab in resistant or intolerant patients with spondyloarthritis：a 4-year study[J].Rheumatology，2010，49（6）：1107-1111.
[24]Chen，J.and C.Liu.Is sulfasalazine effective in ankylosing spondylitis？A systematic review of randomized controlled trials[J].Journal of Rheumatology，2006，33（4）：722-731.
[25]Ward，M.M..Sulfasalazine for the treatment of ankylosing spondylitis：Relic or niche medication？[J].Arthritis&Rheumatology，2011，63（6）：1472-1474.
[26]Haibel，H.，et al.Efficacy of oral prednisolone in active ankylosing spondylitis：results of a double-blind，randomised，placebocontrolled short-term trial[J].Annals of the Rheumatic Diseases，2014，73（1）：243-246.
[27]F.H.，et al.One-year open-label trial of thalidomide in ankylosing spondylitis[J].Arthritis&Rheumatology，2002，47（3）：249-254.
[28]Marshall，R.W.and J.R.Kirwan.Methotrexate in the treatment of ankylosing spondylitis[J].Scandinavian Journal of Rheumatology，2000，29（3）：160-162.
[29]Cruyssen，B.V.，et al.Hip involvement in ankylosing spondylitis：epidemiology and risk factors associated with hip r eplacement surgery[J].Rheumatology，2010，49（1）：73-81.
[30]Vastesaeger，N.，et al.Predicting the outcome of ankylosing spondylitis therapy[J].Annals of the Rheumatic Diseases，2011，70（6）：973-981.
[31]Poddubnyy，D.，et al.Rates and predictors of radiographic sacroiliitis progression over 2 years in patients with axial spondyloarthritis[J].Annals of the Rheumatic Diseases，2011，70（8）：1369-1374.
[32]Poddubnyy，D.，et al.Baseline radiographic damage，elevated acute-phase reactant levels，and cigarette smoking status predict spinal radiographic progression in early axial spondylarthritis[J].Arthritis&Rheumatology，2012，64（5）：1388-1398.