- 风湿免疫性疾病综合征
- 陈进伟 曾小峰主编
- 6367字
- 2021-04-16 17:44:28
第5节 多发性骨纤维发育不良（Albright syndrome）
临床病例先导
【病史】
39岁，女性，维吾尔族，双侧头面部有多发肿物相继长出8年，于2006年5月入我院颌面外科。患者8年前无诱因发现双侧头面部有多发肿物相继长出，偶有瘙痒，有快速生长伴疼痛现象。曾于20年前走路时双侧大腿骨折，于当地医院诊断为低钙、骨质疏松，行牵引治疗。19年前行甲状腺肿物切除术。15年前因子宫肌瘤行子宫及右侧卵巢切除。月经初潮为14岁，每次7天，周期28天。无类似家族史。
【体查】
双侧上颌骨前壁膨隆，右侧明显。右侧眶下及颧颊部骨质结节状，质硬。下颌骨右侧体部见约4cm×4.5cm椭圆形肿物，界欠清，质硬，无活动及乒乓感，压痛（+）。口内右上中切牙至上颌结节可见约5cm×5.5cm椭圆形肿物，表面充血，界不清，无活动，轻压痛；左侧上下颌前庭沟饱满。患者颈项部有片状咖啡色斑块，未超过中线。
【检查】 1.实验室检查
血钙1.99mmol/L，FT 3 3.39pmol/L，FT 4 2.01pmol/L，sTSH 1.23μIU/ml，ACTH 28.6pg/ml，泌乳素71.8ng/ml，促卵泡生成素5.9mIU/ml，甲状旁腺激素15.2pg/ml。
2.X线检查
胫腓骨、股骨正侧位：双侧股骨及胫腓骨骨质疏松，双侧股骨下段陈旧骨折畸形愈合，右粗隆间骨折，继发右侧髋外翻。胸部正侧位：脊柱侧弯。在我院行上下颌骨多发肿物切除术。
3.术后病理
大量增生的成纤维细胞呈长梭形，核细长及其所产生的胶原基质、化生的骨样组织与骨小梁，符合McCune-Albright综合征（图5-1～图5-3）。
图5-1 右侧面相
颌骨前壁膨隆，右侧明显
图5-2 患者病理组织切片（HE，×40）
图5-3 头颅CT
上颌骨外形膨隆增大，骨密度不均匀，上颌窦窦腔消失
【病史特征】
39岁，女性，病史8年，发现双侧头面部有多发肿物相继长出，有颈部皮肤咖啡色素斑，病史：19年前行甲状腺肿物切除术，15年前行子宫肌瘤右侧卵巢切除。入院检查：血清游离甲状腺素FT 4 2.01pmol/L较参考值[（0.89～1.8）pmol/L]稍升高，泌乳素71.8ng/ml高于正常值[（1.9～25.0）ng/ml]近3倍。X线发现：①双侧股骨及胫腓骨骨质疏松，双侧股骨下段陈旧骨折畸形愈合，右粗隆间骨折、继发右侧髋外翻；②脊柱侧弯。肿物切除术后病理：大量增生的成纤维细胞呈长梭形，核细长及其所产生的胶原基质、化生的骨样组织与骨小梁。
【诊断】
McCune-Albright综合征
【诊断依据】
患者符合McCune-Albright综合征的完全经典三联征的表现：多发性骨纤维发育不良、皮肤咖啡色素斑和性早熟，可明确诊断McCune-Albright综合征。
【治疗及转归】
上下颌骨多发肿物切除术。此患者失访。
Albright综合征解读
【中文名称】
多发性骨纤维结构不良症
【英文名称】
Albright综合征
【同义名】
McCune-Albright综合征（McCune-Albright syndrome MAS），多发性骨纤维结构不良症（polyostotic fibrous dysplasia，POFD）
【含义】
Albright综合征是一种骨生长发育性病变，临床以骨骼损害、性早熟和皮肤咖啡色素沉着斑为本病的三大主征，其他内分泌和非内分泌组织也可能受累，可伴或不伴皮肤咖啡色素沉着斑。1936年Mc-Cune [1]和1937年Albright [2]最早描述Albright综合征。
【病因】
病因尚不清楚 [3]。Albright综合征是一种后天获得性基因突变性疾病。本病的遗传学基础是在胚胎形成过程中的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G蛋白）亚基（Gsα）基因的突变。但1994年以来，该病的病因学研究有了突破性进展。目前研究与其相关的病因：
1.Gsα活化性突变
Malchoff和Shenker等首先对Albright综合征患者的组织和细胞分子生物学检测发现患者细胞内广泛存在的鸟苷酸结合蛋白（G蛋白）中的兴奋性 G蛋白（Gs，由α、β、γ3个亚基因组成）α亚基基因突变。活化型Gs下调骨钙素水平，促进前成骨细胞增殖，而其分化受抑制，导致骨纤维结构不良和骨组织畸形。Gsα基因突变时，卵巢持续活化，从而导致性早熟。黑色素细胞分泌黑色素增多引起皮肤色素沉着，故出现皮肤咖啡色素斑。多发性骨纤维发育不良是Albright综合征的三大临床表现之一，有时发生肾磷消耗，后者是引起骨纤维结构发育不良与骨矿化障碍的原因之一。
2.NF-1基因缺陷
1型神经纤维瘤病（neurofibromatosisi type 1）基因（ NF-1）为一种肿瘤抑制基因，其编码的蛋白质产物为神经纤维蛋白，与GAP相关结构域作用，下调Ras蛋白的表达，并认为Albright综合征的发病与 NF-1基因缺陷有关。
【临床表现】
Albright综合征为G蛋白病中的一种，其病变广泛，大多数情况下为一种良性骨病综合征，主要临床表现有骨纤维发育不良、皮肤咖啡色素斑和性早熟，还可出现甲状腺异常、肾性失磷性低磷血症 [4]，少数患者可出现肢端肥大症、Cushing综合征和高泌乳素血症。病变多发，可发生于全身骨骼，具有偏侧发病的倾向，尤其以股骨和胫骨多见。长骨以近端居多，向远端逐次递减。颅骨多累及面颅及颅底，并可跨越多块颅骨。病变骨正常组织被异常增生的纤维组织所取代，表现为不同程度的骨膨胀，骨皮质变薄但完整，骨纹理及骨髓腔消失。灶性骨损害呈膨胀性扩大可导致病理性骨折，颅底骨增生硬化常导致视神经萎缩，面骨畸形引起五官粗陋。心肌病和由此引起的心律失常往往是猝死的重要诱因。性早熟虽有自限性特点，但多数遗留身材矮小和肥胖等后遗症。
1.灶性骨病
病变从骨髓腔向骨皮质膨胀性侵犯，导致骨皮质变薄，可有液化、囊变、出血和结节内骨化，形成局灶性骨畸形，累及承重部位可导致跛行和病理性骨折。病变可累及全身骨骼，根据病变性质可分为单发型和多发型2种。单发型以股骨、胫骨和肋骨最常见，脊柱和骨盆少见。30%累及颅面骨，以上下颌骨和颅骨顶部为主。颅底骨质增生硬化常压迫脑神经；波及视神经时，导致视神经萎缩。面骨过度增生，使面容不对称，鼻窦闭塞。脊柱、骨盆和四肢长骨的病变导致骨痛、骨畸形及骨折。多发性者累及身体双侧或以一侧为主，常见于下肢、股骨、胫骨和骨盆，较少累及的部位为肋骨、颅骨和颅底。
2.皮肤咖啡色素斑
为黑色素细胞增殖所致，表现为边缘不规则的大片咖啡色素斑，通常不穿越身体中线。皮肤色素沉着的形状不规则，常呈小片状分布，多见于背部，亦可见于口唇、颈背、腰臀部和大腿等处。出生时，色素斑可不明显，随年龄的增长和阳光暴晒而加重、加深，受累面积扩大。有些患者的皮肤咖啡色素斑可能很浅，不容易被发现，或者因为皮肤咖啡色素斑为灰色甚至粉色而漏诊。
3.性早熟
为最突出的症状，一般正常青春期发育是先出现乳腺发育，1.5～3年后才出现月经初潮。Albright综合征患者的性早熟多在6岁前开始，平均发育年龄为3岁（最早为出生1个月）。女性患儿婴幼儿期不规则阴道出血为首发症状，常由于单侧存在的卵巢囊肿分泌雌激素所致，与促性腺激素无关。雌激素促使乳房增大，生长加速，而血清中促性腺激素并不升高，对促性腺释放激素的刺激亦无反应。卵巢囊肿和不规则阴道出血可以持续到青春期 [5]。男性性早熟表现为精子生成、睾丸增大和第二性征提前发育。睾丸微结石为男性Albright综合征的重要特征。
4.内分泌代谢疾病或功能异常 （1）肥胖：
肥胖为Gsα基因突变的主要表型形式之一，其机制不明。
（2）甲状腺疾病：
大约2/3的患者伴有甲状腺疾病。B超检查主要表现为甲状腺体积增大伴囊性结节 [6]，约有1/2表现为甲亢，甲状腺肿伴血清TSH降低，应用一般抗甲亢药物的效果较差，而手术或 131 I治疗的效果较佳。
（3）Cushing综合征：
Albright综合征伴Cushing综合征不常见。儿童型Cushing综合征的发病多数在新生儿期，表现为双侧肾上腺增生伴生长迟滞，血ACTH降低。其他的表现有出生低体重、圆脸、生长发育延迟等 [7]。Albright综合征伴Cushing综合征患者容易发生机会性细菌感染和肺囊虫病。
（4）肢端肥大症和高泌乳素血症：
因性早熟或颅面骨质增生，Albright综合征的生长激素（GH）分泌过多可被掩盖，早诊断不易。可出现生长速度增快，但如果同时伴有性早熟，则生长速度可能正常或降低。可伴有催乳素（PRL）血症、大头症或视力障碍 [8，9]。
（5）高磷酸尿和低磷血症性佝偻病或骨质软化：
可与Albright综合征合并存在，尿c AMP增加，与肾小球c AMP的滤过增加有关。
（6）假性甲旁减：
对具有较长病史的甲状旁腺功能低下患者，CT可发现颅内基底节、大脑半球、小脑半球及齿状核等多发、对称、不规则的钙化灶。病因与Gsα基因的第10号外显子的点突变相关。
（7）其他表现：
肝脏异常包括严重的新生儿黄疸，肝酶活性增加。心脏异常包括心脏扩大、心肌肥厚、持续性心动过速或猝死。
5.其他骨外表现 （1）胃肠反流：
主要见于多骨性纤维发育不良的儿童患者，病因不明。
（2）胃肠息肉：
Albright综合征伴有的胃肠息肉发生部位与一般胃肠息肉不同，体积较大，个别甚至引起消化道阻塞。
（3）胰腺炎：
约占3%。
（4）心脏异常：
可表现为猝死、心动过速、高心排血量性心衰、主动脉根部扩张，发病与gsp突变相关 [10，11]。
（5）血小板功能异常：
骨骼病变区可有广泛出血、血肿，一方面与血管增生和扩张有关，另一方面与血小板数量减少和功能障碍有关。
（6）恶性肿瘤：
Gsα突变可引起甲状旁腺腺瘤伴甲旁亢或甲旁亢伴下颌骨肿瘤综合征，也是甲状腺和乳腺良性肿瘤发生的风险因素。
【实验室检查】
如合并甲旁亢，则血钙可升高，尿磷增多，血磷降低，血ALP增高；合并性早熟者，血清雌激素和孕激素正常或增高；合并肢端肥大症和高泌乳素血症则GH或PRL等增高。
【影像学检查】
X线片上，骨密度呈均匀性减低，或呈毛玻璃样，或为条索斑点样致密阴影。X线表现分为四期。①囊状改变：可为囊或多囊，边缘硬化，囊内常见条状骨及斑点状致密影，常见于管状骨和肋骨；②毛玻璃改变：髓腔呈囊状膨胀，毛玻璃密度，其内可有条状骨纹和斑点状钙化影；③“丝瓜络”状改变：骨小梁粗大扭曲，颇似“丝瓜络”状或如“蜘蛛网”状，长管状骨粗大，骨状纹一般和纵轴平行；④虫蚀状改变：单发或多发的溶骨性改变，边缘锐利如虫蚀样，可类似于溶骨性转移性骨破坏；⑤跨越多块颅骨的分叶状膨胀性骨质增生硬化；⑥脊柱和长骨伴病理性骨折 [13]。
螺旋CT扫描加骨的三维重建是发现本病骨损害的较敏感方法。MRI能显示大部分X线平片或CT片上不能显示的病灶。骨组织活检可发现受累的骨质呈普遍性骨质软化改变，骨矿化不良，类骨质堆积。
【诊断】
诊断标准：具有多发性骨纤维发育不良，加上至少一种典型的内分泌功能亢进（女孩性早熟多见）和（或）特异性皮肤色素沉着。临床可根据下列四项提示其诊断：①有骨损害、皮肤色素沉着和性早熟三大主征；②有骨纤维结构不良的X线表现和皮肤咖啡色素斑；③伴有内分泌异常，主要是青春期发育提前的年轻（30岁以下）患者，如有TSH依赖性甲亢，ACTH依赖性Cushing综合征或非GnRH依赖性性早熟及相应的激素与生化代谢变化，则更支持本病的诊断；④Gsα基因突变取病变的骨骼或皮肤组织标本，Albright综合征的分子病因诊断有赖于Gsα基因的突变分析。
【鉴别诊断】 1.骨纤维结构不良的鉴别 （1）骨嗜酸性肉芽肿：
可有骨痛、骨折或骨畸形，多发于扁骨的骨病，血象中嗜酸性粒细胞增多，有助于骨嗜酸性肉芽肿的诊断。
（2）Paget骨病：
Albright综合征的骨病不典型时，易与Paget骨病相混淆，但Paget骨病无性早熟及无皮肤咖啡色素斑，血ALP明显升高。
（3）肿瘤所致的低磷血症性骨质软化症：
Albright综合征患者低磷血症的体液因子不同于肿瘤相关性低磷血症性骨质软化症，其特点为肠磷吸收被抑制而肾小管磷的重吸收明显降低，故可出现严重的低磷血症和骨质软化症。
（4）骨-颅发育不良症：
骨-颅发育不良症是一组骨发育障碍性疾病，骨病位于长骨，多发或单发，病变区缺乏骨矿化，形成大小不等和形态不一的低密度灶，可伴或不伴低磷血症。
（5）致密性成骨不全症：
致密性成骨不全症患者的手部X线显示，拇指指骨可见肢端骨质溶解，骨骼密度普遍增高，颅骨侧位X片显示下颌角消失，颅骨密度升高 [14]。
（6）Mazabraud综合征：
主要临床特点是骨的纤维性发育不良和骨骼肌黏液瘤病。到目前为止，有近70例Mazabraud综合征报道，其中6例伴有Albright遗传性骨营养不良症（AHO），但患者无Gsα基因突变。
（7）多发性神经纤维瘤：
累及骨骼，有皮肤咖啡斑，可与Albright综合征类似。但神经纤维瘤病有皮下结节或软性包块改变及多发性神经纤维瘤，有些智力不全，先天畸形等，不合并内分泌异常，亦无性早熟。
2.特发性性早熟
属于真性性早熟，性发育顺序为先有乳房发育后有月经来潮，对促黄体生成素释放激素（LHRH）刺激有反应，有些还有家族史和脑电图异常，女孩性早熟多数为特征性性早熟。
3.皮肤咖啡色素斑的鉴别
皮肤咖啡色素斑属于局限性皮肤色素沉着症中的一种，其特点是：①颜色可深可浅；②边界清晰，色泽一致；③不突出表面，无任何不适；④与生俱来或早年发生；⑤不消退但可加深或扩大。
Albright综合征患者皮肤咖啡色素斑可位于除手掌、足底和头皮以外的任何部位，大小不等，色泽不一。皮肤咖啡色素斑越大、个数越多、色泽越深，越支持Albright综合征诊断。
皮肤咖啡色素斑首先应与全身性皮肤色素沉着症、炎症与刺激相关性皮肤色素沉着、代谢相关性皮肤色素沉着、肿瘤相关性皮肤色素沉着、药物性皮肤色素沉着鉴别。
【治疗】 1.二膦酸盐
二膦酸盐制剂禁用于儿童患者，但Albright综合征例外；多年的经验证实，二膦酸盐对抑制骨病有良好疗效 [15-17]，多数情况下，可首选依替膦酸二盐，每日20mg/kg口服，疗程6个月至1年。严重者应使用帕米膦酸盐，1mg/（kg·d），静点连续3天，每3月重复1次。除二膦酸盐外，个别治疗如：降钙素等，该药对骨畸形造成的局限肿胀和骨折刺激神经末梢引起的疼痛有明显止痛作用。
2.肢体畸形处理
对于Albright综合征肢体畸形严重者，可行截骨矫形术。刮除病灶骨，采用植骨与内固定，术后有可能复发 [18]。
3.性早熟治疗
Albright综合征性早熟的治疗较困难，外科切除受累卵巢的囊肿后会复发。性早熟并不威胁生命，最终结果只是影响患儿的预期身高。
（1）乙酸甲羟孕酮：
乙酸甲羟孕酮5～10mg/d，可抑制FSH、LH的分泌，使乳腺缩小，月经停止，或使阴茎或睾丸缩小，阴毛缩小。少数患者有恶心、呕吐、乏力和嗜睡等不良反应。有肝肾功能不全者慎用。
（2）甲地孕酮：
甲地孕酮抑制促性腺激素的分泌高潮，不抑制正常体内FSH和LH的基础水平。常用剂量40mg，1～2次/天或酌情调整剂量。需定期检查肝功能，肝功能不全者禁用大剂量。
（3）甲羟孕酮：
每次100～200mg，肌内注射，每2～3周1次，作用与疗效与乙酸甲羟孕酮类似。
（4）睾酮内酯：
抑制雌激素分泌，也促进骨的纵向生长和骨骼的成熟。对非促性腺激素依赖性早熟疗效肯定。用量为每日20～40mg/kg。
（5）他莫昔芬和GnRH类似物：
尚无足够临床经验。
（6）比卡鲁胺和阿那曲唑：
比卡鲁胺25mg/d和阿那曲唑1mg/d，拮抗雄激素受体有一定作用 [19]。
4.其他治疗
甲状旁腺增生或腺瘤者应手术治疗。Albright综合征伴Cushing综合征原则上切除垂体ACTH瘤，而Albright综合征伴GH分泌过多者治疗困难。GH分泌过多常导致颅底增厚，使手术治疗的效果不佳。药物治疗还可考虑选用溴隐亭、卡麦角林和奥曲肽，必要时可应用新的GH受体拮抗剂治疗。
【预后】
此病有自限倾向，预后主要取决于内分泌合并症的异常。患者日常活动的影响程度与骨纤维结构不良的部位和严重程度相关。
（武丽君 石亚妹）
参考文献
[1]McCune DJ.Osteitisfibrosacystica：the case of a nine year old girl who also exhibits precocious puberty，multiple pigmentation of the skin and hyperthyroidism[J].Am J Dis Child，1936，52：743-744.
[2]Albright F，Butler AM，Hampton AO，et al.Syndrome characterized by osteitisfibrosa disseminate，areas of pigmentation and endocrine dysfunction，with precocious puberty in females[J].N Engl J Med，1937，216：727-746.
[3]廖二元，曹旭.湘雅代谢性骨病学.北京：科学出版社，2013：1231-1248.
[4]Michael T Collins，Frederick R Singer，Erica Eugster.McCune-Albright syndrome and the extraskeletal manifestations of fibrous dysplasia[J].Orphanet J Rare Dis，2012，7（Suppl 1）：S4.
[5]邱明才，戴晨琳.代谢性骨病学.北京：人民卫生出版社.2012：234-237.
[6]Celi F S，Coppotelli G，Chidakel A，et al.The role of type 1 and type 25'-deiodinase in the pathophysiology of the 3，5，3'-triiodothyronine toxicosis of McCune-Albright syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab，2008，93（6）：2383-2389.
[7]Kirk JM，Brain CE，Carson DJ，etal.Cushing's syndrome caused by nodular adrenal hyperplasia in children with McCune-Albright syndrome[J].J Pediatr，1999，134（6）：789-792.
[8]Lee JS，FitzGibbon E，Butman JA，et al.Normal vision despite narrowing of the optic canal in fibrous dysplasia[J].N Engl J Med，2002，347（21）：1670-1676.
[9]Cutler CM，Lee JS，Butman JA，et al.Long-term outcome of optic nerve encasement and optic nerve decompression in patients with fibrous dysplasia：risk factors for blindness and safety of observation[J].Neurosurgery，2006，59（5）：1011-1017.
[10]Mauras N，Blizzard RM.The McCune-Albright syndrome[J].Acta Endocrinol Suppl（Copenh），1986，279：207-217.
[11]McGuffin WL Jr，Sherman BM，Roth F，et al.Acromegaly and cardiovascular disorders.A prospective study[J].Ann Intern Med.1974，81（1）：11-18.
[12]Bajpai A，Greenway A，Zacharin M.Platelet dysfunction and increased bleeding tendency in McCune-Albright syndrome[J].J Pediatr，2008，153（2）：287-289.
[13]王天宝，石汉平，赵刚.实用代谢疾病诊断与治疗.广州：广东科技出版社，2012：538-539.
[14]Stark Z，Savarirayan R.Osteopetrosis[J].Orphanet J Rare Dis，2009 Feb 20；4：5.
[15]Bercaw-Pratt JL，Moorjani TP，Santos XM，et al.Diagnosis and management of precocious puberty in atypical presentations of McCune-Albright syndrome：a case series review[J].J Pediatr Adolesc Gynecol，2012，25（1）：e9-e13.
[16]Leet AI，Chebli C，Kushner H，et al.Fracture incidence in polyostotic fibrous dysplasia and the McCune-Albright syndrome[J].J Bone Miner Res，2004，19（4）：571-577.
[17]Baszko-Błaszyk D，Slynko J，Liebert W.et al.Difficulties in diagnosis and treatment of acromegaly in a patient with a Mc-Cune-Albright syndrome.A case report and a review of literature[J].Neuro Endocrinol Lett，2010，31（5）：594-596.
[18]Stanton RP，Ippolito E，Springfield D.et al.The surgical management of fibrous dysplasia of bone[J].Orphanet J Rare Dis，2012，24；7 Suppl 1：S1.
[19]Tessaris D，Matarazzo P，Mussa A.et al.Combined treatment with bicalutamide and anastrozole in a young boy with peripheral precocious puberty due to McCune-Albright Syndrome[J].Endocr J，2012，59（2）：111-117.