- 整合肝肠病学:肝肠对话
- 刘玉兰主编
- 11097字
- 2021-04-19 18:16:05
第二章 肠道生理和免疫学功能
第一节 肠道的主要生理功能
一、 肠道的营养吸收与代谢功能
机体通过从体外摄取糖、蛋白质、脂肪等营养物质,经过消化、吸收后利用,维持正常的新陈代谢和机体的各种功能。消化系统是人体营养物质吸收的主要来源,其最重要的功能是消化、吸收、代谢和排泄,兼有内分泌和免疫功能。
吸收是指消化道将已消化的小分子物质经肠黏膜转运入血液和淋巴循环的过程。这些小分子物质不仅包括食物中的营养物质,还有药物、毒物以及胃肠激素等。在吸收功能方面,消化道各段的能力不同:小肠是吸收营养物质的主要部位,其结构和功能特点均有利于吸收;口腔黏膜可吸收部分药物,故某些药物剂型可通过含服而吸收;食管无吸收功能;胃只能吸收少量无机盐、水、药物,对酒精吸收功能较强;大肠则主要吸收水、无机盐。小肠的营养吸收功能基于其独特的结构,并且受诸多因素的影响,与人体的健康密切相关。
代谢是指生物体内所发生的用于维持生命的一系列有序的化学反应的总称。这些反应使得生物体能够生长和繁殖,保持它们的结构以及对环境做出反应。代谢通常被分为分解代谢与合成代谢,它是生物体不断进行物质和能量的交换过程,一旦物质和能量交换停止,生物体的生命就会结束。肠道的代谢,在维系生命体的生长发育及各种生理活动过程中起到了重要的作用。
(一) 肠道的结构
小肠是营养物质吸收的主要部位。肠道由肠壁、肠腔、肠系膜三部分组成。
1. 肠壁
小肠长约5~7m。肠壁由黏膜层、黏膜下层、肌层、浆膜层组成。小肠黏膜层和黏膜下层向肠腔内突出形成许多环状皱襞,使吸收面积增大3倍;每个皱襞上小肠黏膜向肠腔突出形成许多指状突起,称绒毛,使吸收面积增大10倍;小肠黏膜每个上皮细胞顶端的细胞膜又密布突起结构,称微绒毛,使吸收面积增大20倍。这样小肠的实际可利用吸收面积增加约600倍,达到约200m 2,为营养物质的吸收提供了最为有利的条件,如图2-1所示。
黏膜层包括上皮层、固有层、黏膜肌层。上皮层主要由柱状上皮细胞组成。绒毛由肠上皮细胞、固有膜及其中的毛细淋巴管、毛细血管等组成,周围还有平滑肌纤维。绒毛根部的上皮下陷至固有层,形成管状的肠腺,分泌黏液和消化液。进食后绒毛会有节律性地伸缩和摆动,促进营养物质的吸收。另外,肠壁肌层的运动、肠肌间神经丛对小肠运动的协调作用使肠内容物向远端推进,对于营养物质消化、吸收至关重要。
图2-1 小肠的吸收结构
2. 肠腔
肠腔内有食团、黏液、消化液、肠道微生物群等。黏液由肠腺分泌,存在于肠黏膜表面,对肠黏膜起保护作用。消化液包括肠腺分泌的肠液,还有胰腺分泌的胰液及胆囊所分泌的胆汁等,三者协作进行营养物质的消化。肠道微生物群是肠黏膜屏障的重要组成部分,包括肠道菌群和真菌。肠道内微生物数量为10 12~10 14,其代谢产物在人体能量代谢、营养物质吸收方面发挥重要作用,肠道共生微生物帮助宿主代谢,使得能量和可吸收的营养物质更好地被利用,为肠道上皮细胞提供营养。另外,肠道微生物群在机体先天和获得性免疫、胃肠道功能等方面也有重要作用,与急性溃疡性结肠炎、急性坏死性胰腺炎、急性腹泻、慢性回肠末端炎、肠易激综合征、糖尿病、儿童孤僻症等疾病密切相关。
3. 肠系膜
肠系膜由结缔组织、血管网、淋巴管网、神经纤维等组成,主要负责物质的运输、信息的传递,来保证肠道的血液供应及肠道与外界的联系。
(二) 肠道的营养吸收与代谢
小肠是主要的吸收部位。营养物质被消化成为小分子物质后,在小肠的停留时间较长,通过肠上皮细胞吸收后再转运入血液或淋巴循环,也可直接经过细胞间隙而入血液或淋巴循环。绒毛有节律地运动,促进食团的运动和毛细血管、毛细淋巴管的回流,促进吸收。糖类、脂肪酸水解产物和蛋白质水解产物寡肽主要在小肠上段被吸收,而氨基酸主要在回肠被吸收,另外,维生素B 12、胆盐也在回肠被吸收。
1. 糖类的吸收与代谢
淀粉类碳水化合物在近段小肠中被激活的淀粉酶所水解,成为多糖和寡糖,再分解为双糖和单糖,被输送至小肠细胞表面的刷状缘。在细胞膜表面也有水解的过程,将双糖分解成为葡萄糖、半乳糖和果糖。葡萄糖通过上皮细胞刷状缘的Na +-葡萄糖同向转运体被吸收入上皮细胞,再通过基底侧膜的葡萄糖转运体转运至细胞间液而被吸收。上皮细胞胞质中的Na +则通过钠泵主动转运出细胞。故葡萄糖的吸收是一个耗能的继发性主动转运的过程。果糖则通过易化扩散进入上皮细胞后转变为葡萄糖被吸收。半乳糖的吸收与葡萄糖类似。而非淀粉类的多聚糖无法被人类的酶所消化,它们主要构成饮食中的纤维素,此外还包括胶质、树胶等。这些物质的分解主要依靠肠道菌群,其分解产物通过小肠和大肠黏膜吸收。
2. 蛋白质的吸收与代谢
(1) 蛋白质的吸收:
蛋白质水解为寡肽及氨基酸后可被吸收,也是通过类似于糖类吸收的耗能的主动转运过程,但载体不同。氨基酸通过上皮细胞刷状缘的7种氨基酸载体转运入胞质。寡肽则依赖于H-肽同向转运系统转运入胞质后水解成为氨基酸。基底侧膜上5种氨基酸载体将氨基酸转运出细胞,最终由细胞间液入血液或淋巴循环,完成蛋白质的吸收。
(2) 氨基酸代谢
1) 必需氨基酸代谢:
构成动物细胞内蛋白质的氨基酸有20种,其中必需氨基酸必须通过食物补充才能获得,从而满足机体生长发育的需求。食物中来源的蛋白质进入消化道后,在十二指肠和空肠以寡肽和游离氨基酸等形式通过各种转运系统和载体进入肠道细胞,最终进入门静脉循环供机体利用。近年的研究表明,小肠吸收的食物氨基酸并不能全部进入门脉循环供肠外组织利用,部分必需氨基酸被肠道截留并利用。一项对大鼠十二指肠的经典研究表明小肠黏膜的主要能量来源为氨基酸而非葡萄糖。而每种氨基酸的截留比例和代谢功能有所不同。氨基酸在肠道中的代谢差异主要取决于氨基酸本身的结构及其生理作用。
A. 支链氨基酸的代谢:亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸统称为支链氨基酸(branched chain amino acid,BCAA)。在机体首过代谢中,BCAA可被肠道组织不同程度的截留。近年的研究表明,肠黏膜的支链氨基酸代谢可能有以下几方面作用:①为丙氨酸和谷氨酸合成提供原料。BCAA通过特殊载体进入细胞后,在支链氨基酸转氨酶、支链氨基酸α-酮酸脱氢酶、谷氨酰胺合成酶、谷丙转氨酶和谷草转氨酶催化作用下,可代谢生成丙氨酸和谷氨酸。②在某些动物研究中显示,支链氨基酸代谢产生的支链氨基酸α-酮酸可能抑制肠道细胞蛋白质水解。③调节进入门静脉和血液循环中的氨基酸水平。由于BCAA在肝脏中降解量很少,小肠可能在调节机体血浆BCAA含量上起重要作用。④介导哺乳动物雷帕霉素(西罗莫司)标靶(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路。有研究表明,亮氨酸能激活肠上皮细胞mTOR信号通路,但具体功能尚不明确,可能与肠道氨基酸吸收和代谢相关。
B. 苏氨酸的代谢:苏氨酸是肠道组织利用率最高的必需氨基酸。婴儿摄入的苏氨酸中约70%被肠道组织所利用。苏氨酸在肠道中仅少部分进行分解代谢,大部分被肠道利用,主要用于合成黏膜蛋白质,尤其是合成黏蛋白。黏蛋白是黏膜层的组成部分,在肠道免疫应答过程中有着重要作用。有研究显示,限制食物中的苏氨酸可显著降低大鼠小肠各段黏蛋白的合成。在炎症反应时,苏氨酸的可利用量将成为小肠合成黏蛋白的限制条件,苏氨酸缺乏会削弱肠黏膜的屏障功能;而增加小肠苏氨酸供应,能促进黏蛋白合成,促进肠道黏膜功能的恢复。
C. 赖氨酸的代谢:动物实验发现,赖氨酸的吸收过程中约有35%的赖氨酸被肠道截留,被肠道组织截留的赖氨酸50%左右被用于合成肠道黏膜蛋白质,其他剩余的赖氨酸则有一部分进行氧化分解代谢。然而,某些研究表明,在小肠上皮细胞中未能检测到有活性的赖氨酸α-酮戊二酸还原酶,赖氨酸在小肠黏膜中既不能氧化生成二氧化碳,也不能代谢产生三羧酸循环的中间产物。因此推测肠道内赖氨酸的分解代谢可能与肠道微生物作用有关。
D. 甲硫氨酸的代谢:肠道组织是食物来源甲硫氨酸代谢的主要场所,成人摄入的甲硫氨酸有33%被肠道组织利用,其中大部分进行了分解代谢。同时,小肠内甲硫氨酸可分别通过转硫和甲基转移作用生成其他代谢产物。甲硫氨酸通过甲基转移作用可形成S-腺苷甲硫氨酸(SAM),该物质的进一步代谢在肠道生理功能中起到了重要作用。SAM是一种去甲基化抑制因子,可能逆转低甲基化引起的促癌基因表达。SAM脱去羧基可生成5'-腺苷甲基硫丙胺。该物质通过转氨丙基作用,将氨丙基转移给丁二胺或亚精胺,生成相应的多胺。多胺对小肠黏膜的生长、发育及损伤后的修复有重要作用。SAM失去一个甲基可转化成S-腺苷高半胱氨酸(SAH),进一步生成高半胱氨酸。高半胱氨酸可促进血管细胞黏附分子-1表达和单核细胞趋化蛋白-1分泌,增强T细胞和单核细胞的黏附功能,从而可导致肠炎和肠道上皮细胞功能异常。有研究表明,克罗恩病和溃疡性结肠炎患者血浆和肠黏膜活检标本中半胱氨酸含量较高。
E. 苯丙氨酸的代谢:目前,关于苯丙氨酸在肠道组织的代谢和功能方面的研究较少,有研究显示食物中的苯丙氨酸在首过代谢中35%被肠道截留,但尚无直接证据表明肠道截留的苯丙氨酸主要在小肠黏膜进行代谢。因此,该氨基酸在肠道组织代谢及其对肠道功能的影响尚有待进一步研究。
2) 非必需氨基酸代谢:
L-谷氨酸盐是在食物蛋白质中含量最为丰富的一种氨基酸盐,但血中的谷氨酸及谷氨酸盐水平则很低。这是因为很大一部分L-谷氨酸在小肠上皮细胞中已经被代谢。L-谷氨酸在小肠代谢中有如下几方面作用:①在小肠上皮细胞中作为氧化底物:在肠上皮细胞中的L-谷氨酸盐首先经过与草酰乙酸的转氨基作用生成α-酮戊二酸和L-天冬氨酸;也可以在丙酮酸存在的情况下通过转氨基作用生成α-酮戊二酸和L-丙氨酸,而生成的α-酮戊二酸则进入线粒体进行三羧酸循环,最终转化为二氧化碳并供给能量(图2-2)。②作为其他氨基酸和蛋白质合成的前体:L-谷氨酸盐是L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-鸟氨酸和L-脯氨酸等多种氨基酸在肠黏膜细胞中合成的重要原料之一。③作为谷胱甘肽以及N-乙酰谷氨酸的前体(图2-3):谷胱甘肽与肠黏膜细胞的氧化还原状态以及解毒过程有关,N-乙酰谷氨酸则是氨甲酰磷酸合成酶1(carbamoylphosphate synthetase 1)的活化剂,可以促进肠黏膜细胞中瓜氨酸的合成。而在结肠中,则主要以血清中的L-谷氨酸为氧化底物,L-谷氨酸首先转化为L-谷氨酸盐,接下来通过转氨基作用生成α-酮戊二酸并进入三羧酸循环供给能量。
3. 脂肪的吸收与代谢
在脂肪的消化吸收过程中,约95%摄入的脂肪都会被肠上皮细胞所吸收。脂肪经消化被分解为脂肪酸、甘油一酯、胆固醇、磷脂等被吸收。脂肪酸、胆固醇等为脂溶性物质,与胆汁中的胆盐结合形成混合微胶粒后才可以通过肠黏膜表面的不流动水层,从而靠近上皮细胞刷状缘后释放上述分解产物。这些分解产物通过脂蛋白膜进入上皮细胞,直接从基底侧膜扩散出细胞再进入血液,或者脂肪酸与甘油结合形成甘油三酯,甘油三酯、胆固醇等与载脂蛋白结合形成乳糜微粒。乳糜微粒经囊泡分泌出细胞,进入绒毛中的乳糜管,入淋巴循环。
图2-2 L-谷氨酸盐在小肠上皮细胞中的代谢示意图
图中主要显示在肠上皮细胞中由L-谷氨酸盐代谢产生的其他种类氨基酸以及L-谷氨酸盐转化为α-酮戊二酸。L-Glu:L-谷氨酸盐;OAA:草酰乙酸;ASP:L-天冬氨酸;PYR:丙酮酸;ALA:L-丙氨酸;L-ORN:L-鸟氨酸;CP:甲酰磷酸;P5C:二氢吡咯-5-羧酸;PRO:L-脯氨酸;αKG:α-酮戊二酸;L-CITR:L-瓜氨酸
图2-3 L-谷氨酸盐在小肠上皮细胞转化为谷胱甘肽以及N-乙酰谷氨酸示意图
L-CYS:L-胞嘧啶;GLY:甘氨酸;L-ORN:L-鸟氨酸;CPS1:氨甲酰磷酸合成酶1;CP:氨甲酰磷酸;L-CITR:L-瓜氨酸
小肠细胞表面刷状缘上不流动的水层可以允许短链和中链脂肪酸的吸收,但长链脂肪酸的吸收与代谢则主要依靠脂肪酸结合蛋白(fatty acid-binding protein,FABP)。FABP是一族分子质量为14~16kDa 的蛋白质,参与细胞内长链脂肪酸的转运和代谢。广泛存在于哺乳动物的小肠、肝脏、心脏、脑和骨骼肌的多种细胞内。目前,已发现9种组织特异性的FABP,分别是肝脏型脂肪酸结合蛋白(liver FABP,L-FABP)、肠型脂肪酸结合蛋白(intestinal FABP,I-FABP)、肌肉和心脏型脂肪酸结合蛋白(muscle and heart FABP,H-FABP)、脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(adipocyte FABP,A-FABP)、表皮型脂肪酸结合蛋白(epidermal FABP,E-FABP)、回肠型脂肪酸结合蛋白(ileal FABP,Il-FABP)、脑型脂肪酸结合蛋白(brain FABP,B-FABP)、髓磷脂型脂肪酸结合蛋白(myelin FABP,M-FABP)和睾丸型脂肪酸结合蛋白(testis FABP,T-FABP)。
小肠中的脂肪酸结合蛋白分为3类:L-FABP、I-FABP以及Il-FABP。L- FABP在小肠和肝脏中均有表达,而I-FABP由小肠上皮细胞分泌并仅在小肠上皮细胞表达。此外,L-FABP 与I-FABP对各类脂肪酸的亲和力差别迥异。这两种脂肪酸结合蛋白对饱和脂肪酸亲和力近似,但L-FABP对不饱和脂肪酸的亲和力是I-FABP的5倍。I-FABP主要结合长链脂肪酸及其他配体(包括酰基辅酶A、磷脂、血红素蛋白及胆汁酸盐等),其中与长链脂肪酸的亲和力最高,它参与了每日食物摄入脂肪酸的吸收和脂肪细胞膜内的转运;而L-FABP 能够结合许多其他内源性非亲水性配体包括甘油一酯。
为了研究L-FABP和I-FABP从磷脂膜转运脂肪酸的机制,有学者应用共振能量转移测定法对两种脂肪酸结合蛋白对荧光蒽酰脂肪酸(fluorescent anthroyloxy fatty acids,AOFA)的转运速度进行了测量。研究结果表明,I-FABP绝对转运率要明显高于L-FABP。此外,I-FABP的转运率与离子力无明显相关性而直接取决于膜囊泡受体的浓度,而且膜脂类的组成成分对转运率有显著影响。这些数据强有力的表明脂肪酸从I-FABP转移到磷脂膜内是通过脂肪结合蛋白和磷脂双分子层的直接相互碰撞而发生的。与此不同的是,L-FABP对脂肪酸的转运是一种水扩散介导的过程。因此,小肠细胞内两种FABP可能在肠道细胞中对脂肪酸的转运和利用起到了不同的作用:L-FABP作为脂肪酸胞质的缓冲液,维持非结合脂肪酸的浓度;而I-FABP可能参与脂肪酸吸收和将脂肪酸转运到亚细胞结构细胞膜的特定靶点。
4. 其他营养物质的吸收与代谢
水和电解质主要在结肠被吸收。水通过渗透作用被吸收,而各种电解质则通过主动转运、离子通道被动转运、扩散等不同方式被吸收。水溶性维生素通过单纯扩散被吸收,脂溶性维生素则需与胆盐结合成为混合微胶粒后被吸收,其中维生素B 12的吸收主要在远端回肠,需要内因子的参与。水、电解质、维生素参与多种生物化学反应,保证机体内环境稳态和生理机制。
(三) 肠道菌群参与物质代谢
肠道是微生物的聚集地,此类微生物被称为“肠道菌群”。目前认为,如果把肠道菌群的基因组学作为一个整体,其基因数量将是宿主基因数量的150倍以上。这些肠道菌群在宿主的营养与代谢过程中起到了重要作用。目前认为,胃肠道及其腔内的许多生物体共同形成了一个生态单位,即人们通常所说的“肠道微生态”(intestinal microecology)。生态单位的代谢和供能可以影响到宿主。
1. 肠道菌群在糖类、脂类代谢中的作用
如前所述,纤维素、树胶等非淀粉的多糖类物质无法被人体的酶所分解,但这些不易消化的碳水化合物恰恰是结肠内某些菌群重要的能量来源。某些菌群如多形拟杆菌( Bacteroides thetaiotaomicron)和椭圆形拟杆菌( Bacteroidesovatus)拥有比人类基因组多两倍的糖苷酶和裂合酶基因,因而可以利用几乎所有的植物多糖和宿主多聚糖(如黏液相关糖蛋白)。微生物发酵过程中会产生多种短链脂肪酸,包括丁酸、乙酸及丙酸等。其中丁酸是结肠细胞的供能物质,而乙酸、丙酸被吸收进入肝肠循环后,参与脂类代谢(具体内容详见第二章第四节)。
2. 肠道菌群在氨基酸代谢中的作用
有少量蛋白质、蛋白酶、蛋白胨以及肽类在回肠不能被消化,进入结肠后也可在相应的细菌酶作用下进行分解,如色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和组氨酸可被代谢为甲基吲哚、吲哚、苯酚、甲氧甲酚和组胺等化合物,这些产物一小部分被黏膜吸收后可转运至肝脏解毒后经肾脏排出,大部分则停留在肠腔内随粪便排出(具体内容详见第二章第四节)。
(四) 药物的肠道代谢
传统药学理论认为,药物经胃肠道吸收进入体内并通过肝脏进行主要代谢。然而,近年的研究表明,肠道上皮细胞中除存在大量转运体而影响吸收外,还含有多种与肝脏相同的代谢酶;并且由于肠道为口服药物进入机体后经过的首个器官,因此肠道对口服药物的首过效应与肝脏相比更加复杂。肠道对药物代谢的特点有:第一,肠黏膜催化结合反应的能力远超过催化分解反应。在结合反应中,主要是硫酸结合和葡萄糖醛酸结合。肠黏膜药物代谢大多具有解毒性质。第二,药物的肠代谢常常导致部分药物成分被灭活,使药物的生物利用度降低。第三,肠黏膜药物代谢酶具有饱和性和可诱导性,许多肝药酶诱导剂也可诱导肠黏膜中相应酶的活性。
人小肠表达多种Ⅰ相代谢酶,其中包括细胞色素P450(CYP)酶系的CYP3A4、CYP3A5、CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2J2。CYP3A4是小肠中最主要的Ⅰ相代谢酶.其含量大约占小肠总CYP酶含量的80%左右,其次是CYP2C9(<14%)、CYP2C19(2%)和CYP2J2(1.4%)。小肠上皮细胞中的Ⅱ相代谢酶主要包括谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、葡萄糖醛酸转移酶(UGT)和磺基转移酶(SULT)等酶。由于Ⅱ相酶的研究起步较Ⅰ相酶晚,还有很多未能明确的问题。目前比较公认的是小肠中含有UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A8、UGTlA10、UGT2B4、UGT2B7、UGT2 B 10、UGT2B11和UGT2B15等UGT亚型。以上酶类在小肠中的发现也充分说明了药物在经过肠道时存在一定比例的代谢。
除肠道上皮细胞内含有大量代谢酶可以对药物进行代谢外,肠腔内还存在大量有助于消化的细菌菌群。这些细菌中也含有大量的代谢酶,其对某些药物的代谢能力几乎与肝脏相当。口服药物在肠道内不可避免地要与肠道内菌群接触;而参与肝肠循环的药物(包括静注、肌注或皮下注射的药物)当其代谢物随胆汁分泌到肠道中时也可能被肠道细菌代谢。因此,肠道细菌对药物的肠道首过代谢也有重要作用。细菌中的代谢酶主要有水解酶、裂解酶和转移酶等等(具体内容详见第二章第四节)。
二、 肠道营养吸收过程的影响因素
营养物质的吸收受食物的特性、肠黏膜吸收面积与时间、肠上皮细胞的特点、神经调节等多个环节的影响,且与年龄、酒精摄入、肠道菌群等多种因素有关。
(一) 营养物质的构成
食物中营养物质的构成与有效吸收率、吸收速率等相关。单糖、氨基酸、脂肪酸等因不需消化而吸收快、效率高。而且,食物中的营养物质的组成使肠道产生一些适应性改变。高碳水化合物饮食时肠道吸收葡萄糖的最大转运速度增加,吸收能力增强。动物进食富含饱和脂肪酸饮食比富含多不饱和脂肪酸饮食吸收葡萄糖的能力更强。
(二) 肠黏膜吸收面积与时间
肠黏膜吸收面积与时间直接影响营养物质与肠上皮细胞的接触,故可影响肠道的营养吸收能力。各类原因所致短肠综合征(short bowel syndrome,SBS)的患者因肠道有效吸收面积减少,营养物质的吸收受到直接的影响,可能导致严重的营养不良,并对多系统的功能产生不良影响。在不同程度的大鼠短肠综合征模型中,将惰性碳水化合物3-O甲基葡萄糖(3-O methyl glucose,3-O MG)作为肠道表面积和营养物质主动转运能力的标志物,试验结果表明切除的小肠长度越长,营养物质吸收越少,3-O MG的吸收与肠道有效吸收面积及吸收蛋白质和脂肪能力密切相关,与碳水化合物的吸收无显著相关性,且在小肠90%切除的动物中3-O MG吸收量显著减少,所以,3-O MG吸收量可作为SBS患者有效肠道吸收面积和肠道蛋白质及脂肪吸收功能的标志物,指导临床实践。而腹泻及各种肠道疾病所致的小肠运输时间改变则影响营养物质与肠黏膜接触的时间,从而影响营养物质的吸收。在健康志愿者的十二指肠内埋入电极进行肠电起搏(intestinal pacing,IP)并置入鼻十二指肠饲管向十二指肠内注入营养物质,试验结果显示IP可加速肠道运输,显著减少小肠运输时间及脂类和D-木糖的吸收,粪便中脂类增加,且可导致腹泻,表明肠电起搏可导致小肠运输时间加快,可能促进吸收不良。
(三) 肠上皮细胞的特点
跨膜电位是多种营养物质跨膜转运的动力,细胞间连接的通透性则决定营养物质跨细胞吸收途径的效率,肠上皮细胞的载体数量、对底物的亲和力及转运速度等也是影响营养物质吸收的重要因素之一。不同的单糖吸收速率有差异,半乳糖、葡萄糖最快,果糖居中,甘露糖、阿拉伯糖较慢,这与这些单糖的结构及肠上皮细胞的葡萄糖转运体的数目和活性均有关。
(四) 神经调节
消化系统的消化和吸收过程均受神经-内分泌系统的调节,且胃肠道与神经系统有一些共同特征,包括神经联系及神经递质或肽类,所以小肠营养物质的吸收与神经系统的调节密切相关。肠腔内葡萄糖可以通过辣椒素敏感初级传入神经(capsaicin sensitive primary afferent,CSPA)纤维的神经反射增强自身的吸收,吸收后的葡萄糖又可刺激胰岛素释放,激活肝肠神经通路,导致肠黏膜的葡萄糖转运体表达增加,从而促进葡萄糖的吸收。肾上腺素能神经则可通过激活α 1和β受体增加葡萄糖的吸收,通过激活α 2受体减少葡萄糖的吸收。另外,迷走神经对肠上皮细胞各类营养物质转运体表达的昼夜变化及参与摄食行为调节发挥重要作用。迷走神经CSPA对氨基酸的吸收有直接抑制作用,而去除外在神经支配后肠道对氨基酸的吸收减少。肾上腺素能激动剂则可通过肽类转运体增强肽类的摄取。另外,肠道神经支配对脂肪吸收的影响较小。因此,肠道内在和外在神经支配参与直接和长期的肠道营养物质吸收功能的调节。
(五) 肠道菌群
肠道菌群参与维持肠黏膜屏障的完整性,并在机体代谢、营养吸收及免疫调节中发挥重要作用。
肠道内各类细菌对碳水化合物、蛋白质等营养物质进行酵解,并可降解多种多糖,产生短链脂肪酸等。碳水化合物来源的10%~15%的能量来自肠道微生物的酵解。酵解产物不仅可以作为肠道微生物自身生长和繁殖的能量来源,也有助于机体营养物质的消化和吸收。而且,肠道菌群对钙、镁、铁等离子的吸收尤为重要,且参与维生素B 1、维生素B 2、维生素B 6、维生素B 12、烟酸、生物素、泛酸和叶酸等的合成。另外,肠道菌群参与胆汁酸的肝肠循环,有助于脂肪的消化、吸收。低聚半乳糖(galactooligosaccharides,GOS)有调节肠道菌群、促进益生菌增殖的作用。有研究表明,GOS饮食的大鼠盲肠内pH值下降,可更有效地吸收钙和镁。而新霉素具有抑制消化道内细菌的作用,饮食中添加新霉素后盲肠内pH值下降、钙和镁吸收增多等效应均可被一定程度地抑制。
某些益生菌还可以通过促进肠道微绒毛下微血管增生、促进肠上皮细胞的增生、营养肠上皮细胞,从而促进营养物质的吸收。另外,肠道菌群可提高机体代谢率、促进脂肪合成和蓄积,与肥胖的发生密切相关。
(六) 其他
1. 年龄
年龄的增长会影响肠上皮细胞的转运能力,故老年人营养不良的发生率较高。老年人的肠道萎缩,吸收糖类的能力略有下降,但在肠道菌群紊乱时更明显,这与肠道厌氧菌产生蛋白酶影响肠上皮细胞刷状缘的双糖酶的活性有关。老年人脂肪酸和胆固醇的摄取也会减少,与肠上皮细胞刷状缘膜的磷脂成分和膜流动性减少、胃脂肪酶和胆汁分泌减少等机制有关。另外,随着年龄的增长,肠道的氨基酸、钙的吸收能力均减弱。
2. 酒精
酒精会影响肠道吸收蛋白质、多种维生素及微量元素,尤其是B族维生素。
三、 肠道营养吸收及代谢与临床
(一) 食源性肥胖
肠道直接参与营养物质的吸收,并且通过肽信号传递至大脑调节摄食和吸收过程,故肠道在食源性肥胖(diet-induced obesity)的发生发展中有至关重要的作用。研究显示,食源性肥胖患者的肠道分泌功能和营养吸收功能会发生一些适应性改变。食源性肥胖大鼠空肠上皮细胞的Na +-葡萄糖转运体表达较肥胖抵抗大鼠显著增加,其介导的葡萄糖转运随之增加。而且,食源性肥胖大鼠的肠道分泌作用增强,促进营养物质的吸收。另外,肠道分泌功能增强可能导致肠道菌群的改变,也与肥胖的发生相关。
(二) 糖尿病
糖尿病患者的肠道吸收营养物质的能力增强。研究发现,链佐星诱导的糖尿病大鼠的回肠吸收3-O MG和L-丙氨酸的能力较对照组显著增强,其原因包括肠黏膜增生、肠上皮细胞刷状缘载体密度增加等。所以,糖尿病时肠道的营养吸收能力增强。对1型糖尿病患者,相同碳水化合物、相同热量饮食条件下,高脂饮食较低脂饮食的餐后血糖高峰出现更快、峰值更高,且生理利用度较低,所以餐后胰岛素使用剂量不仅受血糖影响,还受饮食组成的影响。另外,糖尿病患者胆固醇吸收能力更强。
(三) 炎症性肠病
炎症性肠病活动期时小肠黏膜受损,造成吸收功能障碍,会导致营养不良的发生。另外,炎症性肠病时食物通过小肠的运输时间延长,可以通过增加食物与小肠黏膜的接触时间来增加小肠营养物质的吸收。临床观察显示,炎症性肠病患者对肠内营养的耐受性好,肠内营养可使患者排便频率、粪便量明显减少,里急后重、腹痛等临床症状好转,体重、血白蛋白增加。所以,肠内营养治疗可以作为炎症性肠病治疗的重要部分。
(四) 腹泻
持续性腹泻患者的总肠道运输时间(total gut transit time,TGTT)缩短。试验结果显示,TGTT与总能量吸收、脂肪吸收正相关,与大便频率、前24小时大便重量及临床治愈时间负相关,证明持续性腹泻患者的TGTT是影响营养吸收的重要因素之一,且可能影响临床预后。
(五) 肠外营养
肠外营养(parenteral nutrition,PN)会导致小肠萎缩和吸收不良,所以从肠外营养向肠内营养过渡可能会遇到众多难题。而胰高血糖素样肽2(glucagon-like peptide 2,GLP-2)对肠黏膜具有营养效应,增加葡萄糖转运体1的表达,使肠道营养吸收面积增大、能力增强,从而减少PN相关的肠道萎缩,预防PN患者的营养吸收不良。另外,长期肠外营养可能引起肝损害。PN所致的肠道萎缩和肝损害可能对各种药物的药代动力学产生影响。
(六) 药物
多种药物可能影响肠道营养物质的吸收,包括生长抑素、抗肿瘤药物、甾体类口服避孕药、氟西汀、大蒜素、红霉素等。生长抑素通过延长营养物质在小肠的运输时间来增加营养物质的吸收。抗肿瘤药物阿糖胞苷和5-氮杂胞苷的活性代谢物可影响糖类、氨基酸和电解质的吸收,可能导致营养不良和腹泻。甾体类口服避孕药可以增加糖类、氨基酸以及钙的吸收。抗抑郁药物氟西汀会减少亮氨酸的吸收。大蒜素可以在不同程度上抑制肠道吸收谷氨酸、蔗糖、葡萄糖。红霉素作为胃动素受体激动剂可促进胃肠道动力,研究表明,在危重症患者中应用红霉素可增加葡萄糖的吸收而减少脂肪的吸收。
综上所述,肠道具有对营养物质的消化、吸收和代谢功能,这些功能维系着生命体的生理活动。肠道组织吸收营养物质,且在解剖结构上处于优先代谢摄入物质的地位,其功能影响着摄入物质的利用和功能的发挥。因此,研究肠道对物质的吸收、代谢及调控,有助于理解机体的生理过程及疾病的发病机制,将进一步加深我们对疾病的理解和认识,并有可能从中找到治疗某种疾病的新靶点,具有重要的科研及临床意义。
(冯云 吴芸 蒋绚)
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