第三节 含一个硫原子的五元杂环化合物的合成
含一个硫原子的芳香杂环化合物主要为噻吩、苯并噻吩及其衍生物，它们在药物及其中间体的合成中具有广泛的用途。例如选择性雌激素受体调节剂（抗骨质疏松药）盐酸雷洛昔芬（Raloxifene hydrochloride）（29）和盐酸阿佐昔芬（Arzoxifene hydrochloride）（30）分子中就有苯并噻吩的结构单元。
一、噻吩及其衍生物
噻吩又称为硫杂茂、硫杂环戊二烯、硫代呋喃。噻吩是液体，其沸点与苯非常相近，焦油苯中含有噻吩。除去焦油苯中噻吩的方法是用浓硫酸洗涤，因为噻吩比苯更容易被磺酸化，生成的噻吩磺酸溶于硫酸中，因而噻吩可以被除去。
噻吩是稳定的五元杂环芳香化合物，可以发生环上的硝化、磺化、卤化、酰基化等反应，而且主要发生在噻吩环的α位，但却有比苯更高的反应活性。如噻吩的氯化反应在乙酸中进行的速率是苯的100万倍，溴化反应是苯的1000倍，但噻吩环热稳定性比苯环差，易发生开环裂解反应。
噻吩氯化常用的试剂是氯气和SO2Cl2，溴化反应常用溴的乙酸溶液或NBS。硝化反应常用浓硝酸的乙酸溶液，而且在10℃以下进行，进一步硝化则生成2，4-二硝基噻吩和2，5-二硝基噻吩。噻吩的烷基化收率不高，很少用于制备。噻吩可以顺利发生Vilsmeier反应生成噻吩-2-甲醛。与酰氯反应生成2-酰基噻吩。
噻吩的酰基化（酰氯）不能用无水三氯化铝（噻吩生成焦油），最常用的是SnCl4。在磷酸催化下用酸酐进行酰基化是有效的方法。在酰化反应时，几乎都发生在α位，在两个α位都被占的情况下，β位的酰基化也比较容易进行。
噻吩容易发生氯甲基化反应。选择ZnCl2作催化剂，噻吩环上有吸电子基团时也可以发生氯甲基化反应。
噻吩催化还原生成四氢噻吩。
噻吩用过酸氧化生成S-氧化物，进一步氧化生成S，S-二氧化物。
噻吩主要用于医药合成，也用于合成染料、合成树脂、合成农药、合成香料等方面。世界上生产消费的噻吩及其衍生物中，约95%应用于医药行业。带有噻吩环的抗生素比苯基同系物具有更好的疗效。一些消炎镇痛药物如对羟麻黄碱、舒洛芬、噻布洛酸、噻洛芬酸、苯噻啶、舒芬太尼等药物均为噻吩的衍生物。头孢西丁等二十余种抗生素类药物也含有噻吩环的结构单位。此外，一些心血管药物、降血脂药物、抗溃疡药物、血小板凝集抑制剂等也是噻吩的衍生物。
噻吩类衍生物的化学合成主要有如下几种方法。
1. Paal-Knorr噻吩合成法
1，4-二羰基化合物与一个硫源反应生成噻吩。
这和吡咯、呋喃的Paal-Knorr反应是一样的，有时也叫做Paal-Knorr噻吩合成法。常用的含硫化合物是含磷的硫化合物，例如五硫化二磷、双三甲基甲硅烷硫化物、Lawesson试剂、硫化氢等。
这类反应可能是经历了双硫代酮过程：
例如化合物（31）的合成［Jones R A，Civcir P U.Tetrahedron，1997，53（34）：11529］：
使用双三甲基硅烷硫醚的例子如下：
若使用1，4-二羧酸，则反应中的某一阶段必须完成还原反应，因为最终的反应结果是生成噻吩而非2-或5-氧化噻吩。例如癫痫病治疗药盐酸噻加宾（Tiagabine hydrochloride）等的中间体3-甲基噻吩的合成。
3-甲基噻吩（3-Methylthiophene），C5H6S，98.17。无色液体。bp 114～115℃。
制法 陈仲强，陈虹.现代药物的制备与合成：第一卷.北京：化学工业出版社，2007：321.
于安有搅拌器、蒸馏装置、通气导管的反应瓶中，加入石蜡油150 mL，慢慢通入二氧化碳气体，搅拌下加热至内温240～250℃。另将粉状甲基丁二酸钠（2）90 g（0.51 mol）、七硫化四磷100 g（0.287 mol）、250 mL石蜡油组成的溶液慢慢加入，继续通入二氧化碳气体。加入速度应注意使生成的产物不断蒸出，约需1 h，同时保持反应液温度在240～250℃之间。加完后升温至275℃，搅拌至无产物馏出，约蒸出液体33～38 mL。将馏出的液体依次用5%的氢氧化钠溶液、水各洗涤2次，无水硫酸钠干燥。分馏，收集112～115℃的馏分，得产物（1）26～30 g，收率52%～60%。
共轭的二炔在温和的条件下与硫化氢或硫化物反应，可以生成3，4位无取代基的噻吩类化合物。此方法也可以合成2，5位不同取代基的噻吩类化合物。
2. Hinsberg合成法
1，2-二羰基化合物与硫代二醋酸乙酯（或硫代二亚甲基酮）在碱性条件下发生羟醛缩合反应，生成3，4-二取代噻吩-2，5-二羧酸衍生物。该反应称为Hinsberg反应。
反应机理如下：
反应中首先是硫代二醋酸乙酯在碱的作用下失去质子生成碳负离子，碳负离子进攻1，2-二羰基化合物的一个羰基生成中间体（1），（1）的氧负离子进攻分子内另一个酯基的羰基，同时失去烷氧基生成中间体（2）。（2）在碱的作用下失去质子同时断裂分子内的C-O键生成中间体（3），（3）互变生成（4），（4）的碳负离子进攻羰基，关环并失去一分子水，得到化合物（5）。（5）水解生成最终产物。
例如化合物（32）的合成：
又如抗过敏新药中间体3，4-二羟基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯的合成。
3，4-二羟基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯（Methyl 3，4-dihydroxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate），C7H8O4S，188.20。 mp 116～117℃。
制法 Mullican M D，Sorenson R J，Connor D T，et al.J Med Chem，1991，34（7）：2186.
2-甲氧羰基甲硫基丙酸甲酯（3）：于安有搅拌器、温度计的反应瓶中，加入2-溴丙酸甲酯（2）8.9 g（53 mmol），三乙胺5.4 g（53 mmol），氮气保护，冰浴冷却，搅拌下加入巯基乙酸甲酯5.6 g（53 mmol），室温搅拌反应16 h。将反应物倒入150 mL冰水中，乙醚提取（125 mL×2），合并乙醚层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸出乙醚，得无色液体（3）。
3，4-二羟基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯（1）：于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流冷凝器的反应瓶中，加入无水甲醇35 mL，加入洁净的金属钠3.8 g（165 mmol），制成甲醇钠-甲醇溶液。冰浴冷却，慢慢滴加由上述化合物（3）溶于25 mL甲醇的溶液与草酸二甲酯9.4 g（79 mmol）配成的混合溶液。加完后慢慢升温回流反应1 h，旋转浓缩。剩余物过滤，固体物用冷的甲醇、乙醚洗涤，干燥。将其溶于少量的水中，用4 mol/L的盐酸酸化。过滤析出的固体，水洗，干燥，得化合物（1）4.3 g，收率43%。浓缩并处理有机母液，可以回收2.5 g，总收率68%，mp 116～117℃。
又如有机合成中间体化合物（33）的合成（曾涵，尹筱莉，孟华，张永雷.天然产物研究与开发，2010，22：826）：
3. Fiesselmann噻吩合成法
巯基乙酸衍生物与1，3-二羰基化合物（或等价物）反应，生成噻吩-2-羧酸酯。该反应称为Fiesselmann噻吩合成反应。
该类反应往往首先是在酸催化下反应，而后再在碱催化下进行关环、脱水生成噻吩类衍生物。反应机理如下：
具体例子如下（Taylor E L，Dowling J E.J Org Chem，1997，62：1599）。
将1，3-二羰基化合物转化为β-卤代羰基化合物，而后与巯基乙酸酯或其他含有活泼亚甲基的硫醇反应，生成噻吩-2-羧酸酯。
该反应的第一步是Micheal加成，接着脱去HCl生成中间体，中间体经分子内缩合、脱水生成噻吩类化合物。
如抗过敏新药中间体4-氯-3-羟基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯的合成。
4-氯-3-羟基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯（Methyl 4-chloro-3-hydroxy-5-methylthiophene-2-carboxylate），C7H7ClO3S，206.64。黄橙色结晶。mp 105～107℃。
制法 Mullican M D，Sorenson R J，Connor D T，et al.J Med Chem，1991，34（7）：2186.
于安有搅拌器、温度计、通气导管的反应瓶中，加入巯基乙酸甲酯74.3 g（0.7 mol），α-氯代乙酰乙酸乙酯（2）57.6 g（0.35 mol），氮气保护，冷至-25℃，通入氯化氢气体1 h，而后慢慢升至室温。16 h后，搅拌下倒入500 mL水中，乙醚提取（400 mL×2）。合并乙醚层，依次用水、碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸出乙醚，得油状液体（3）。将其溶于100 mL甲醇中，备用。
于安有搅拌器、滴液漏斗、回流冷凝器的反应瓶中，加入无水甲醇450 mL，分批加入洁净的金属钠19.7 g（0.86 mol）制成甲醇钠-甲醇溶液。氮气保护，室温慢慢滴加上述化合物（3）的甲醇溶液。加完后继续反应72 h。减压蒸出甲醇，剩余物中加入1.2 L水，以浓盐酸酸化。过滤，水洗，干燥，得黄棕色粉末54 g。用110 mL乙酸乙酯重结晶，得第一份产品（1）。母液减压浓缩，剩余物中加入氯仿20 mL，过滤。滤液过硅胶柱纯化，以氯仿洗脱，得黄橙色产品11 g，用异丙醇中重结晶至熔点恒定，得纯品（1），mp 105～107℃。
又如消炎镇痛药替诺昔康（Tenoxicam）中间体3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯的合成。
3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯（Methyl 3-hydroxythiophene-2-carboxylate），C6H6O3S，158.17。mp 42℃。
制法 陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社，1999：579.
于干燥的反应瓶中，加入巯基乙酸甲酯62 g（0.58 mol），2 mol/L的甲醇钠-甲醇溶液500 mL，搅拌下滴加由2-氯丙烯酸甲酯（2）70.3 g（0.58 mol），溶于70 mL甲醇的溶液，控制内温不超过35℃。加完后室温搅拌反应1 h。回收甲醇，剩余物用4 mol/L的盐酸调至酸性。水蒸气蒸馏。馏出物用二氯甲烷提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，剩余物减压蒸馏，收集102-106℃/2.0 kPa的馏分，冷后固化，得化合物（1）66.3 g，收率72%，mp 42℃。
巯基乙酸酯与α，β-炔基酮反应，可以得到对三键共轭加成的中间体，最后生成噻吩类化合物。例如：
巯基乙酸酯与α，β-炔基酸衍生物在碱性条件下反应，可以生成3-羟基噻吩-2-羧酸衍生物。
4.以α-巯基羰基化合物为硫源合成噻吩类化合物
α-巯基羰基化合物与烯基
离子反应生成内
盐，后者发生分子内的Wittig反应，关环生成2，5-二氢噻吩，后者脱氢生成噻吩衍生物。
反应的第一步是巯基对乙烯基双键的Micheal加成，而后发生分子内的Wittig反应，关环得到2，5-二氢噻吩，后者用醌脱氢，最终生成噻吩类化合物。
具体实例如下（McIntosh J M，Khalil H.Can J Chem，1975，53：209）：
5. Gewald噻吩合成法
在吗啉存在下，α-亚甲基羰基化合物与氰基乙酸酯或丙二腈和硫，在乙醇溶液中发生环缩合反应，生成2-氨基噻吩。该反应称为Gewald噻吩合成反应，是由Gewald K等于1961年首先发现的。
反应中首先是羰基化合物与氰基乙酸酯发生Knoevenagel缩合反应生成α，β-不饱和腈，后者再与硫发生环合反应生成噻吩类化合物。
该方法是一种高效、快速合成氨基噻吩类化合物的重要方法，近年来发展很快，有了各种不同的改进方法，Gewald反应目前可以分为三种反应类型。
第一种类型是含α-巯基的醛或酮与带有吸电子基团如甲酯、乙酯、苯甲酰基的氰乙基类化合物，在有机碱如三乙胺、吗啡啉、哌啶等作用下，以乙醇、二氧六环等为溶剂进行反应，生成2-氨基噻吩类化合物。
第二种类型是醛、酮或1，3-二羰基化合物与活泼的氰基化合物如氰基乙酸酯、氰基乙酰胺、α-氰基酮等在单质硫和胺如哌啶、二乙胺、吗啡啉等作用下生成2-氨基噻吩类衍生物。该类反应常用的溶剂是乙醇、DMF、二氧六环、或过量的酮如甲基乙基酮、环己酮等。在这类反应中，使用简单的醛、酮代替第一类中的含α-巯基的醛或酮，原料易得、价格低廉，而且一般收率也较高。这种方法的应用比较普遍。
例如用于治疗绝经后妇女骨质疏松症的药物雷尼酸锶（Strontium ranelate）中间体（34）的合成（陈仲强，陈虹.现代药物的制备与合成：第一卷.北京：化学工业出版社，2007：521）：
抗炎镇痛药盐酸替诺立定（Tinoridine hydrochloride）中间体（35）的合成如下。
精神病治疗药奥氮平（Olanzapine）中间体2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩的合成也是采用了该反应。
2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩（2-Amino-3-cyano-5-methylthiophene），C6H6N2S，138.15。黄色固体。mp 100℃。
制法 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：446.
于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加入硫黄21.8 g（0.68 mol），丙醛（2）47.3 g（0.81 mol），DMF135 mL，冷至5～10℃，滴加三乙胺57.6 mL（0.41 mol），约30 min加完，于18～20℃反应1 h。滴加丙二腈45 g（0.68 mol）溶于90 mL DMF的溶液，约1 h加完，而后于15～20℃反应1 h。将反应液倒入1 L冰水中，析出黄色固体，充分静置后抽滤，水洗，干燥，得黄色（1）70 g，收率75%，mp 99～100℃（文献值100℃）。
又如抗焦虑药依替唑仑（Etizolam）中间体（36）的合成（陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社，1999：995）：
重要的医药中间体和化工原料（37）的合成如下［陈安军，许杰华.山东化工，2009，38（1）：5］：
第三种类型是由两步反应组成的，首先由羰基化合物与活泼氰基化合物发生Knovenagel反应生成α，β-不饱和氰基化合物，第二步是α，β-不饱和氰基化合物与硫在胺存在下反应生成2-氨基噻吩衍生物。
近年来，固相合成技术应用于Gewald反应的报道很多［Castanedo G M，et al.Tetrahedron Lett，2001，42（41）：7181］。
微波技术也用于Gewald反应，反应时间大为缩短，而且收率较高。例如（Sridhar M，Rao R M，Baba N M K，et al.Tetrahedron Lett，2007，48：3171）：
经典的Gewald反应是以有机碱作催化剂。Termyshev等发现（TermyshevV M，Trukhin D V，et al.Syn Lett，2006，16：2559），反应过程中加入一定的酸，形成酸碱催化对反应更有利。有些用经典的Gewald反应条件难以进行的反应，在酸碱催化剂情况下可以顺利进行。他们认为，这种酸碱同时存在（或者以盐的形式）形成的极性溶剂会在反应中起到类似于离子溶剂的作用，从而提高反应物的活性。
在Gewald反应中也可以使用无机碱，如碳酸钾、碳酸钠等。
6.噻吩类化合物的其他合成方法
噻吩类化合物的合成方法很多，而且氢化噻吩、各种取代的噻吩等在有机合成中的应用也比较广泛，使得噻吩类化合物的合成更为丰富多彩。
噻吩环上的取代生成新的噻吩衍生物。例如催眠药茚地普隆（Indiplon）的中间体2-乙酰基噻吩（38）的合成。
噻吩与丁基锂反应后再与硫反应，可以生成2-巯基噻吩。
联苯在AlCl3催化剂存在性与硫反应可以生成硫芴，硫芴氧化生成S，S-二氧化硫芴。
噻吩经结构改造合成了非甾体解热镇痛药塞洛芬酸（Thaprofenic acid）（39）（陈仲强，陈虹.237）。
二、苯并噻吩及其衍生物
苯并噻吩在结构上与苯并呋喃和吲哚相似。苯并噻吩有两种异构体，苯并［b］噻吩和苯并［c］噻吩。
显然，苯并［c］噻吩稳定性差，因为缺少稳定苯环的结构。通常苯并噻吩是指苯并［b］噻吩。
苯并噻吩可以发生亲电取代反应，但反应活性比噻吩稍低，也比苯并呋喃低，而且反应的区域选择性不高，当然是噻吩环容易发生反应，往往得到不同位置（2位、3位）取代的混合物。
苯并噻吩的卤化、硝化、酰化反应，3位比2位优先反应（注意，这与苯并呋喃不同）。
若苯并噻吩的噻吩环上已有取代基，进一步发生亲电取代时，情况复杂得多。
苯并噻吩与丁基锂的反应是区域选择性的，生成2-苯并噻吩锂。生成的2-苯并噻吩锂与亲电试剂反应可以制备2-取代的苯并噻吩。
和噻吩一样，苯并噻吩用过酸氧化可以生成S，S-二氧化物。
苯并噻吩用Raney Ni还原很容易氢化脱硫，但在酸性溶液中用三乙基硅烷还原，可以使苯并噻吩的硫保留下来，生成2，3-二氢衍生物。
据报道，苯并噻吩类化合物具有重要的药物活性和生理活性，如消炎、止痛、抗癌、抗毒瘾、抗抑郁等，在新药研发中占有一定地位。
苯并噻吩-3-乙酸和吲哚-3-乙酸一样，具有植物生长调节剂的作用。
关于苯并噻吩类化合物的合成方法，近几十年来发展较快。关键是如何建立苯并噻吩环的骨架和如何有效地引入各种取代基。根据苯并噻吩环的建立情况，可以将其合成方法分为三类，简述如下。
1.以苯的衍生物为原料，建立噻吩环生成苯并噻吩衍生物
这种方法很多，仅介绍其中几种比较常见的方法。
①2-芳硫基羰基化合物（或酸）的分子内环化 与苯并呋喃的合成方法类似，2-芳硫基醛、酮或酸进行分子内的亲电取代，可以生成苯并噻吩，这是合成苯并噻吩常用的方法。
抗骨质疏松药盐酸雷洛昔芬（Raloxifene）、阿佐昔芬（Arzoxifene）等的中间体6-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）苯并［b］噻吩的合成如下。
6-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）苯并［b］噻吩［6-Methoxy-2-（4-methoxyphenyl）benzo［b］thiophene］，C16H14O2S，270.35。灰色固体。mp 191～193℃。
制法 陈仲强，陈虹.现代药物的制备与合成：第一卷.北京：化学工业出版社，2007：518.
于反应瓶中加入多聚磷酸660 g，磷酸100 g，搅拌下升至100℃，分批加入化合物（2）145 g（0.503 mol），控制内温95～100℃，约2 h加完。加完后继续保温反应6 h。冷至70℃，搅拌下倒入冰水中，过滤，水洗至中性。干燥，得棕色固体102 g。加入丙酮回流2 h，冷至室温，过滤，干燥，得灰色固体（1）78 g，收率57.4%，mp 191～193℃。
若使用芳硫基乙缩醛，则可以生成噻吩环上无取代基的苯并噻吩。
2-芳硫基乙酰氯在Lewis酸催化剂存在下加热生成3-羟基苯并噻吩衍生物。例如：
如下芳硫基乙酸酯发生分子内的酯缩合反应，也可以生成苯并噻吩类化合物。
如下2-氯-3-氰基吡啶与巯基乙酸酯反应，则生成了3-氨基吡啶［3，2-b］噻吩-2-羧酸乙酯（40），为络氨酸激酶抑制剂中间体［Showalter H D H，Bridges A J，Zhou H R，et al.J Med Chem，1999，42（26）：5464］。
②用2-（邻巯基芳基）乙醛、酮或羧酸及其衍生物合成 2-（邻巯基芳基）乙醛、酮、或羧酸及其衍生物在一定的条件下进行分子内环化，可以生成苯并噻吩衍生物。
利用烯丙基硫醚的Claisen重排，而后进行烯键的氧化，可以生成邻巯基苯乙醛衍生物，后者关环生成苯并噻吩类化合物。
芳基2-氯-2-烯丙基硫醚发生 Claisen重排，而后再进行分子内环合，生成重要的化学试剂、精细化学品、医药中间体和材料中间体2-甲基苯并噻吩（41）（Anderson W K，LaVoie E J，Bottaro J C.J Chem Soc Perkin Trans I，1976：1）。
③邻烷氧羰基甲基硫基苯甲醛（酮）发生分子内环化合成苯并噻吩 邻巯基苯甲醛（酮）与卤代乙酸酯反应可以生成邻烷氧羰基甲基硫基苯甲醛（酮）；邻卤代苯甲醛（酮）与巯基乙酸酯反应，也可以生成邻烷氧羰基甲基硫基苯甲醛（酮），后者发生分子内的羟醛缩合反应，可以生成苯并噻吩衍生物。例如：
又如化合物4-三氟甲基苯并噻吩-2-甲酸甲酯的合成。
4-三氟甲基苯并噻吩-2-甲酸甲酯（Methyl 4-（trifluoromethyl）benzo［b］thiophene-2-carboxylate），C11H7F3O2S，260.23。
制法 Bridges A J，Lee A，Maduakor E C，Schwartz C E.Tetrahedron Lett，1992，33（49）：7499.
2-氟-6-三氟甲基苯甲醛（3）：于安有搅拌器、温度计的反应瓶中，加入二异丙基胺1.113 g（11 mmol），THF 20 mL，氮气保护，于5 min 0℃滴加2.3 mol/L的正丁基锂-己烷溶液4.35 mL（10 mmol）。10 min后冷至-78℃，于5 min滴加3-三氟甲基氟苯（2）1.643 g（10 mmol）。加完后继续于-78℃搅拌反应1 h。于5 min滴加DMF 0.80 mL（11 mmol），继续于-78℃搅拌反应10 min。加入2 mL醋酸淬灭反应，随后加入50 mL水。将冷的溶液迅速用乙醚提取（25 mL×3）。合并乙醚层，依次用稀乙酸、水、饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得浅黄色油状液体粗品（3）1.85 g。
4-三氟甲基苯并噻吩-2-甲酸甲酯（1）：于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加入DMSO 10 mL，用己烷洗涤的60%的NaH 0.5 g（12.5 mmol），氮气保护。于25℃滴加巯基乙酸乙酯0.72 mL（8 mmol）。待不再有气体放出时，撤去水浴，室温搅拌反应15 min。而后迅速加入化合物（3）1.85 g溶于2 mL DMSO的溶液，可以看到放热现象并有气体生成。3 min后倒入100 mL冰水中，过滤生成的沉淀，水洗，干燥，得浅褐色化合物（1）1.17 g，收率56%。
④邻卤代硫酚（硫醚）与金属炔化物偶联，而后分子内环化 早在1967年就有报道，苯硫酚与炔铜于110℃反应，可以生成2-取代苯并噻吩。
邻卤代苯硫醚在催化剂存在下也可以发生类似的反应。例如（Boberts C F，Hartley R C.J Org Chem，2004，69：6145）：
也有直接使用邻二卤代苯、硫醇和金属炔化物合成苯并噻吩的报道。
2.以噻吩衍生物为起始原料，建立苯环合成苯并噻吩衍生物
采用这种方法合成苯并噻吩衍生物的报道不多，仅举例说明。
Oikawa［Oikawa Y，Yonemitsu O.J Org Chem，1976，41（7）：1118］等利用含噻吩环的β-酮亚砜衍生物，在酸催化剂存在下通过关环、重排生成4，5-二取代的苯并噻吩类衍生物，但收率并不高。
6，7-二氢苯并噻吩作为双烯体与丙炔酸酯进行Diels-Alder反应，而后再进行逆Diels-Alder消去乙烯，可以得到苯并噻吩衍生物（Labadie S S.Synth Commun，1998，28：2431）。
3.苯并噻吩环的化学修饰
对苯并噻吩的芳环进行化学修饰，引入各种不同的取代基，是合成苯并噻吩衍生物的重要方法，但在反应时噻吩环往往比较活泼，故用这种方法还是主要对噻吩环的化学修饰。苯并噻吩可以发生卤化、硝化、磺化、酰基化、烃基化等反应，生成3位或2位的取代产物。特别是烃基化反应，反应方法很多。
2-乙酰基苯并噻吩（42）是哮喘病治疗药齐留通（Zileuton）的中间体（陈仲强，陈虹.现代药物的制备与合成.北京：化学工业出版社，2007：340）。
又如3-氯甲基苯并噻吩的合成：
重要的化学试剂、精细化学品、医药中间体和材料中间体2-甲基苯并噻吩的合成如下。
2-甲基苯并噻吩（2-Methylthianaphthene），C9H8S，148.22。白色针状结晶。mp 52.1～52.6℃。
制法 赵生敏，张文官.化学试剂，2009，31（8）：646.
于反应瓶中加入苯并噻吩（2）26.84 g（0.2 mol），250 mL无水THF，氮气保护下冷至-78℃，滴加2.5 mol/L的正丁基锂的己烷溶液100 mL。加完后搅拌反应30 min，而后升至室温继续搅拌反应45 min。重新冷至-78℃，滴加碘甲烷13.2 mL，30 min后升至室温，搅拌反应过夜。加水适量，二氯甲烷提取3次。合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得白色固体。用乙醇重结晶，得白色针状结晶（1）24.36 g，收率82.3%，mp 52.1～52.6℃。