第六章　抗结核药物概述

抗结核药物（anti-tuberculosis drug）是一组具有杀灭或抑制结核分枝杆菌生长的化学制剂，通过药物本身或其代谢中间产物发挥抗结核作用。这些药物即有仅针对结核杆菌的专属抗结核药物，也有可以杀灭其他细菌的广谱抗生素类药物。

一、抗结核药物分类

人们在长期的抗结核化疗实践中，经过认真研究和总结分析，得出了抗结核药物的不同疗效结果和临床应用规律。首先，将抗结核药物进行了分类。

1.按治疗效果与不良反应发生概率分类　化疗时代开启后，人们便按临床应用频次和效果，将抗结核药物分为一线和二线。随着年代的变化，一线药物有所调整。一线抗结核药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素，这些药物疗效肯定，不良反应发生率低，是普遍应用的抗结核药物，多年来几乎没有变化；二线抗结核药物如对氨基水杨酸钠、丙硫异烟胺、卡那霉素、紫霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸等。因其药理作用和疗效差、药物毒性大，归为二线抗结核药物。二线抗结核药物一般情况下不首先使用，而是当结核分枝杆菌对一线药物已经耐受或不能使用一线抗结核药物的特殊情况下方才使用。按照应用证据的等级，又可将它们分为三等：一等一级为异烟肼和利福平；一等二级为氟喹诺酮类、链霉素、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺和乙胺丁醇；二等为环丝氨酸、卡那霉素、卷曲霉素、对氨基水杨酸和紫霉素；三等为氨硫脲。

2.按体内外杀菌作用强弱分类　异烟肼和利福平的MIC值很低，正常情况用药，其药物的血液浓度可以达到MIC值的10倍以上，可以有效杀死结核杆菌，故被定义为杀菌药。类似的药物还有氟喹诺酮类、链霉素和吡嗪酰胺。由于异烟肼和利福平的组织渗透性和生物利用度均很好，可以在细胞内外同步达到杀菌浓度而被称为全效杀菌药物，其中利福平由于不易发生耐药性又被称为灭菌药。由于吡嗪酰胺只在细胞内酸性环境能够达到杀菌作用，链霉素只在碱性环境或细胞外起到杀菌作用，两者又被称为半效杀菌药物。其余许多药物均因达不到杀菌浓度而被称为抑菌药，其中包括乙胺丁醇等（表6-1）。

3. WHO的抗结核药物分组　在耐药结核病日益严重的情况下，WHO在原有传统分类的基础上结合新涌现出来的抗结核药物，将抗结核药物进行了重新划分。所有抗结核药物共分成5组：第1组，一线口服抗结核药物；第2组，注射用抗结核药物；第3组，氟喹诺酮类药物；第4组，口服二线抗结核药物；第5组，疗效尚不确定的抗结核药物（表6-2）。

二、部分抗结核药物介绍

（一）异烟肼（isoniazid，H）

本药1952年问世，是抗结核化疗时代的里程碑之一，它开创了结核病的联合化疗时代。

1.作用机制及特点　它可以抑制结核杆菌壁分枝菌酸的合成，从而使结核杆菌丧失多种能力而死亡；还可与结核杆菌辅酶结合，干扰其DNA和RNA的合成，对繁殖期的结核杆菌作用更强。对结核分枝杆菌具有高度选择性抗菌活性，易渗入吞噬细胞，属全效杀菌药。单用易产生耐药性。异烟肼的生物利用度很高，口服后能迅速被各种体液及组织吸收、扩散，其血浆半衰期因遗传差异而不同。异烟肼耐药性不稳定，即便在耐药情况下仍具有一定的抗结核作用。可顺利通过血-脑屏障进入脑脊液，能达到血液浓度的90%以上，是结核性脑膜炎的必选药物。安全性很好，适用于初治、复治等各型各类结核病。

2.用法及用量　通常采用口服方式给药。成人体重＜50kg，0.3/qd；＞50kg，0.4/d；＞75kg，0.5/d。儿童可按10～20mg/（kg·d）给药。对重症患者也可采取静脉注射，其中结核性脑膜炎、急性血行播散型肺结核和耐药性肺结核可采用大剂量治疗（16～20mg/d），达到正常成人剂量的2～3倍。全程用药。

3.不良反应

（1）神经系统：最常见的是末梢神经炎，多两侧对称性，常规剂量极少发生。它是最早期的抗精神抑郁药，易感者可能诱发其他神经系统紊乱，如视神经炎、中毒性精神病以及全身惊厥等，可以诱发癫，特别是在治疗后期。

（2）肝损害：多转氨酶增高，极少出现黄疸。

（3）变态反应：偶有药物热、皮肤过敏。

4.注意事项

（1）结核性脑膜炎、急性血行播散型肺结核可适当增量。

（2）精神躁狂者、癫病史者慎用。

（3）与氢氧化铝不宜同服。

（4）应用糖皮质激素可使异烟肼药效降低，应用异烟肼可升高氨茶碱、华法林血药浓度。异烟肼与治疗癫的抗惊厥药有交互作用，故服用异烟肼时，需减少抗惊厥药的用量。

（5）对营养不良、慢性酒精依赖、HIV/AIDS、妊娠、母乳喂养、肾功能不全及糖尿病者，还应同时服用维生素B₆，10mg/d，以防止发生末梢神经炎。对确诊的周围神经疾病患者，应给予大剂量维生素B₆治疗（50～75mg/d）。

（二）利福平（rifampicin，R）

本药1965年问世，半合成广谱抗生素，是抗结核化疗史上的又一座里程碑，开创了短程化疗时代。

1.作用机制及特点　干扰mRNA合成，抑制细菌RNA转录合成RNA。易进入细胞内杀灭其中的敏感细菌，对革兰阳性球菌、阴性杆菌和结核分枝杆菌等均有很好的抗菌活性，甚至对病毒、真菌、衣原体、寄生虫也有一定的疗效，临床可用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。利福平属于典型的脂溶性药物，通常情况下很难溶于水，体内具有很高的蛋白结合率。脂溶性特点有助于其透过血脑屏障进入脑脊液。单用可产生耐药性，但在人工培养基上自然耐药率明显低于其他药物（表6-3）。

2.用法及用量　体重＜50kg者450mg/d，体重＞50kg者600mg/d，体重＞75kg者可加至750mg/d。由于进餐后服用会影响其吸收，利福平最好在餐前服用。利福平应与其他有效的抗结核药物联合服用。重症、昏迷患者可采用静脉给药。全程用药。

3.不良反应

（1）肝毒性：转氨酶升高，并可影响胆汁代谢造成黄疸。老年人、嗜酒、营养不良者、原有肝胆疾病者易发生肝损害。利福平与异烟肼伍用可增加肝毒性3倍。

（2）变态反应：可出现药物热、皮疹、剥脱性皮炎。

（3）消化道症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应。

（4）部分患者服用半抗原的利福平后，可能与血清白蛋白结合，产生完整的过敏源，引发机体产生利福平抗体，导致膜性肾小球肾炎甚至急性肾功能不全，也有发生溶血或血小板减少症的报道。如遇这些罕见反应，应立即停用及禁用利福平。

（5）利福平具有诱导肝微粒体氧化酶的作用，可能影响克拉霉素、环孢霉素、茶碱、避孕药、心血管类药物等经肝代谢药物的血液浓度。

4.注意事项　肝功能损害者慎用，严重肝病和过敏者禁用。

（三）吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）

本药问世于20世纪50年代，最初属于二线抗结核药物。但经研究发现，它具有较好的杀菌作用，可辅助异烟肼、利福平等构成短程化疗方案，遂成为一线抗结核的主力成分。

1.作用机制及特点　吡嗪酰胺是一种尼克酰胺合成物。最新研究显示，该药进入人体后，通常会转化为具有活性的吡嗪酸，后者可绑定结核杆菌核糖体蛋白S1，阻止其与负责蛋白编码的DNA结合，从而阻止蛋白质合成。对胞外结核分枝杆菌仅有较弱的杀菌作用，但有较强的胞内杀菌作用（尤其是在巨噬细胞内的酸性环境下），生物利用度高。服药最初2个月内，吡嗪酰胺对持续存在的急性炎症非常有效。应用该药物可缩短治疗周期，减少复发风险。可通过血脑屏障，是结脑除异烟肼外的必选药物。体外DST时结果不稳定，碱性环境下杀菌作用消失。

2.用法及用量　通常用于强化期2～3个月，成人每日1.0～2.0g，1次或分次服用。儿童每千克体重25mg（20～30mg）。

3.不良反应

（1）肝损害：常规量时较少出现肝损害，但与利福平和异烟肼合用或＞2g/d时明显增加DILI的发生率。

（2）恶心、呕吐等胃肠症状。

（3）可发生关节痛，多发于肩关节，用镇痛药（特别是阿司匹林）可缓解。

（4）吡嗪酰胺对肾小管分泌有抑制作用，可导致高尿酸血症，但常无症状。部分患者需使用别嘌呤醇治疗。

4.注意事项

（1）与异烟肼、氟喹诺酮类均有协同杀菌作用。

（2）肾功能不全者慎用，肝功能不全和痛风者禁用。

（四）链霉素（streptomycin，S）

本药1943年问世，是继青霉素之后人类发现的第二种抗生素，也是第一种抗结核药物。

1.作用机制及特点　链霉素是一种氨基糖苷类抗生素。经过主动转运通过细菌细胞膜，与细菌核糖体30S亚基结合，干扰信息RNA与30S亚基间起始复合物的形成，抑制蛋白质合成。或使DNA发生错读，导致无功能蛋白质合成；还可以使多聚核糖体分裂而失去合成蛋白质功能。主要通过肌内注射或局部注射渗入组织的细胞外液（尤其是结核性脓肿），达到杀灭胞外结核杆菌的目的。正常情况下链霉素不易透过血脑屏障（BBB），但可穿透脑膜炎患者的血脑屏障。链霉素不能通过胃肠道吸收，也不能静脉注射。而长期注射链霉素可刺激局部组织的慢性炎症反应，发生硬结，直接影响后续的链霉素吸收是其最大不足。

2.用法及用量　成人每日给药或每周给药2～3次：每千克体重15mg（12～18mg），体重＜50kg者750mg/d，＞50kg者1000mg/d，每日最大剂量1000mg，深层肌内注射。强化期用药，疗程2～3个月。60岁以上老年人用量酌减。

3.不良反应

（1）第Ⅷ对脑神经受损：前庭神经受损多见，出现早，蜗神经受损出现耳鸣、听力下降。听神经损害常发生于用药的前2个月，停药后部分听神经损害可逆，但多数不可逆，尤其儿童发生的失聪是不可逆的。

（2）肾毒性：可出现蛋白尿、管型尿等，部分停药后可恢复。

（3）少数注射后发生口唇麻木或过敏性休克等。

4.注意事项

（1）妊娠期妇女、重症肌无力、听觉神经损害、对该药过敏者禁用。

（2）老年人、儿童、肾功能不全者禁用。

（3）禁止与其他耳毒性及肾毒性药物合用。包括：其他氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、环孢霉素、万古霉素等。

（4）链霉素与神经肌肉阻断药合用，可加重神经肌肉阻滞作用。

（5）用药前必须先做链霉素皮肤试验。

该药是最早出现的抗结核药物，曾经统治结核病的化疗。但近年来其在国内的耐药性高居榜首，加之其他药物的涌现，该药临床已很少应用。目前主要用于病灶局部注射治疗如浅表淋巴结结核等。

（五）乙胺丁醇（ethambutol，E）

本药1961年问世，人工合成剂，具有抑制结核分枝杆菌和牛分枝杆菌的作用，一线抗结核药物。

1.作用机制及特点　作用机制不明，可渗入分枝杆菌体内，干扰RNA的合成从而抑制细菌的繁殖，只对生长繁殖期的分枝杆菌有效。在肾、肺、唾液和尿液内的浓度很高，但胸腔积液和腹水中的浓度很低，不易通过血脑屏障。乙胺丁醇是1，2-乙二胺的合成同源物，对结核分枝杆菌、牛分枝杆菌以及某些非结核分枝杆菌均有抑制作用。蛋白结合率10%～30%，80%在用药后24h内排出。通常与其他抗结核药物联用，以阻止或延缓菌株耐药性的产生。

2.用法及用量　成人每日给药，每千克体重15mg（15～20mg）。应严格按照体重顿服给药，体重＜50kg者，750mg/d；＞50kg者，1000mg/d；＞75kg者，1500mg/d。对肾功能不全者（肌酐清除率小于70ml/min）应调整剂量及剂量间隔。肌酐清除率低于30ml/min者应以每周3次方式给药。可全程用药。

3.不良反应

（1）视神经损害：早期变化通常是可逆的，如果未及时停止用药，可致盲。

（2）末梢神经炎。

（3）变态反应、关节痛。

4.注意事项

（1）定期做视力、视野、眼底、色觉检查。

（2）糖尿病发生眼底病变者慎用，婴幼儿禁用，孕妇可以应用。

（3）注意复查肾功能。

（六）利福喷丁（rifapentine，L）

本药为环戊哌嗪利福霉素，为半合成广谱杀菌药，对结核杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、某些病毒、衣原体有抗菌作用，在我国被率先商品化。

1.作用机制及特点　作用机制同利福平，为与依赖DNA的RNA多聚酶亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白质的合成停止。抗菌谱同利福平，对普通细菌的作用与利福平相似或不如利福平，但对结核杆菌的作用较利福平强2～10倍。对结核杆菌的作用远超利福平与异烟肼联合。麻风杆菌和其他分枝杆菌部分敏感，但鸟分枝杆菌耐药。4～12小时可维持血药峰浓度，半衰期达18小时，蛋白结合率98%，具有高亲脂性，更适合间歇化疗。在肝、肺、肾中分布较多，在骨组织和脑组织中也有相当浓度。但不宜用于结脑。本品与利福平呈交叉耐药。

2.用法及用量　体重≥50kg，600mg，每周2次；体重＜50kg者，450mg或600mg，每周2次；体重＞75kg者，每次750mg，每周2次；或600mg，每周3次服药。近来美国研究表明，每日服用利福喷丁也是安全的。主要用于老年人和肝功能异常的结核病患者，包括利福平耐药者，以替代利福平。安全范围十分广泛。非常适合DOTS下的各种初复治结核病短程化疗。全程用药。

3.不良反应　动物实验证明本品有一定的肝毒性，但明显轻于利福平。与利福平之间有交叉过敏反应。少数出现白细胞、血小板减少。

4.注意事项　乙醇中毒者慎用，重度肝功能损害、胆道阻塞者禁用，对利福霉素类过敏者禁用。单独使用本药可迅速产生耐药性，须与其他抗结核药物伍用。

（七）利福布汀（rifabutin，B）

本药为含有螺哌嗪基的利福霉素衍生物，具广谱抗细菌和抗分枝杆菌活性。其作用机制与利福平一样，可与细菌DNA依赖性RNA多聚酶 β亚基形成稳定的结合，抑制该酶活性，从而抑制细菌 RNA的合成。在国外已被批准用于预防和治疗HIV鸟-胞内分枝杆菌病复合体（MAC）的广泛播散性感染，也用于多重耐药结核病的治疗。

1.作用机制及特点　具极高的亲脂性，对MAC的MIC值（0.25mg/L）低于异烟肼、环丙沙星、氯法齐明、克拉霉素、阿奇霉素、乙胺丁醇和阿米卡星等，是利福平的1/16～1/2。对多种NTM具有广泛的杀菌作用，属于少见的广谱抗分枝杆菌药。对结核分枝杆菌的体外抗菌活性是利福平的2～4倍，被认为是由于与RNA多聚酶β亚基具有更高的亲和力。分布广泛，能渗透各种组织和体液，胆道中能达到血液的300～500倍浓度。单用不易诱导耐药性的产生。

2.用法用量　口服吸收差，生物利用度只有20%，但不影响药-时曲线下面积（AUC），血浆半衰期远大于利福平。成人300mg/d。主要用于利福平耐药的结核病和NTM病。由于其对肝线粒体酶有诱导作用，并干扰CYP3A的酶系统，将会影响许多药物的代谢，如影响HIV/TB患者的HAART时地拉韦啶浓度峰值降低75%。故与其他药物联用时应注意药量的调整。可全程用药。

3.不良反应　同利福平，肝功能损害的发生率和严重程度均明显高于利福平，容易发生肝衰竭、坏死。

4.注意事项

（1）妊娠妇女慎用。

（2）老年人、严重肾功能损害者要调整剂量，轻中度肾功能不全不需要调整剂量。

（3）利福平、利福喷丁、利福布汀具有高度的交叉耐药性，但利福布汀、利福喷丁对低耐利福平菌株仍保留一定的杀菌活性，尤以利福布汀更为突出。

（八）阿米卡星（amikacin，Am）

本药是一种氨基糖苷类抗生素，主要用于治疗各种杆菌感染，对结核分枝杆菌有效。

1.作用机制及特点　与链霉素、卡那霉素等氨基糖苷类抗生素相同，通过结合细菌核糖体30S亚基抑制蛋白质的合成，阻止细菌生长。与链霉素单向交叉耐药，主要用于对链霉素耐药的结核病，对非结核分枝杆菌亦有效，不能通过正常血脑屏障。肌内注射后迅速吸收，主要分布于细胞外液。

2.用法用量　0.4～1.0g，每日1次肌内注射或静脉注射，强化期用药2个月，老年人药量酌减。

3.不良反应　同链霉素。

4.注意事项

（1）孕妇禁用。

（2）肾功能减退及老年患者慎用。

（3）儿童及听力障碍者慎用。

（4）对其他氨基糖苷类过敏者禁用。

（九）卷曲霉素（capreomycin，Cm）

本药又称卷须霉素、结核霉素，为多肽类复合物，仅对结核分枝杆菌和麻风杆菌有效。

1.作用机制及特点　为环多肽类合成药，抑制肽基tRNA的转移和蛋白合成。胃肠道很少吸收，尿中浓度甚高，也可穿过胎盘，不能透过BBB。仅适用于复治、耐药结核病的治疗。单用时可迅速产生耐药性，故必须与其他抗结核药物合用。是治疗耐药结核病的重要药物之一，与卡那霉素有单向交叉耐药。

2.用法用量　与氨基糖苷类抗生素相同，每日用量750～1000mg，肌内注射或静脉滴注。根据情况可酌减给药次数，即每次1g，每周2～3次，持续6～12个月。

3.不良反应　与其他氨基糖苷类抗生素相同。

（1）血尿、排尿增多或减少发生相对较多。

（2）过敏反应、耳毒性、肾毒性、电解质紊乱、神经肌肉阻滞等较少发生。

4.注意事项

（1）用药期间做电解质、肾功能、尿常规检查。

（2）必须与其他抗结核药物联合应用。

（3）严密观察头晕、耳鸣、听力减退等反应。

（4）禁用于孕妇和儿童。哺乳期妇女及听力障碍、肾功能障碍、重症肌无力、帕金森病患者等慎用。老人用药需酌减剂量。

（十）氟喹诺酮类（fluoroquinolones）

本药是一组化学合成抗菌药，抗菌谱广，抗菌活性强，主核是喹诺酮。1979年在其第6位上增加氟（F）后，成为第三代喹诺酮，增加了脂溶性，增强了对组织细胞的穿透力，吸收好，浓度高，大大增加了抗菌谱和杀菌效果。1999年出现了第四代药物。对结核分枝杆菌有效的主要有氧氟沙星（ofloxacin，Ofx）、环丙沙星（ciprofloxacin，Cfx）、左氧氟沙星（levofloxacin，Lfx）、司帕沙星（sparfloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin，Mfx）和加替沙星（gatifloxacin）等。适用于各种类型的初治和复治肺结核及非结核分枝杆菌肺病的治疗，不易通过血脑屏障，司帕沙星、莫西沙星是其中活性最强的，左氧氟沙星是不良反应少且作用较强者，使用最普遍的。

1.作用机制及特点　作用于DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ，前者抑制DNA旋转酶A亚单位形成，从而影响DNA的正常形态与功能，阻碍DNA的正常复制、转录、转运与重组，快速杀菌。它们的特性之一是体内分布广，组织浓度高，可达有效杀菌浓度；其次是单用容易产生耐药性，相互间有交叉耐药，必须与其他抗结核药物联合应用。与其他抗结核药物间无交叉耐药。

2.用法用量　口服或静脉注射，左氧氟沙星0.4～1.0g，每日1次；莫西沙星0.4g，每日1次。

3.不良反应　级别较低的氟喹诺酮类药物不良反应少，而第四代药物不良反应增加。如左氧氟沙星较莫西沙星或加替沙星等低，而加替沙星由于不良反应重，已在逐渐退出市场。

（1）中枢神经系统：因能较好透过BBB进入脑组织而引起，轻者失眠、头痛、头晕，重者可引发惊厥。

（2）变态反应和光敏反应：我国皮疹发生率0～2%，可逆；光毒性国外多见，达28%。

（3）胃肠反应：恶心、呕吐、胃部不适、腹泻、腹痛等，发生率3%～5%。

（4）关节病变：所有喹诺酮类药物都可以引起未成年动物关节软骨的损害，但在人类尚未发现。人类可以出现骨关节疼痛。

（5）肝肾毒性：0.8%～4.3%可出现肝肾功能异常。

（6）血液系统毒性：可有血细胞及血小板减少，溶血性贫血等，以莫西沙星突出。

4.注意事项

（1）18岁以下青少年未成年人及孕妇不宜应用。

（2）有精神病史、癫病史慎用或禁用。

（3）用药后避免日光照射。

（4）禁用于喹诺酮药品过敏者。

（5）避免与含铝、铁、锌、镁离子的药物同服，不可与茶碱、咖啡因同服。

（6）可引起血糖波动，需注意调节降糖药用量。

（十一）丙硫异烟胺（protionamid，Pto，T）

本药仅对分枝杆菌有效，是专用于结核杆菌的抑菌药，是乙硫异烟胺的同类产品，毒性反应小于乙硫异烟胺。

1.作用机制及特点　是异烟酸的衍生物，作用机制不明，可能对肽类合成具有抑制作用，通过抑制分枝菌酸的合成阻碍结核分枝杆菌细胞壁的合成，对结核和某些非结核分枝杆菌有较强的抑菌作用，疗效较链霉素或异烟肼差，但可透过血脑屏障。广泛分布于全身组织液中，在各种组织和脑脊液中浓度与同期血药浓度接近。与链霉素、异烟肼或利福平联合使用，不仅可增强疗效，且可延缓耐药性产生。能抑制异烟肼在肝内的乙酰化，增加异烟肼的抗结核作用。用于复治、耐药病例或不能耐受一线药物者，亦用于非结核分枝杆菌病。

2.用法及用量　口服吸收迅速，吸收率80%以上，蛋白结合率10%。成人每日0.3～0.6g，分3次服用。主要在肝脏代谢，经肾脏排出。

3.不良反应

（1）胃肠道反应。

（2）肝功能损害。

（3）糙皮病表现。

（4）精神忧郁发生率较高，或其他神经系统症状包括周围神经炎。

4.注意事项

（1）补充B族维生素。

（2）12岁以下儿童、孕妇、严重肝病、精神障碍禁用。

（3）对异烟肼、吡嗪酰胺、烟酸等化学结构相近的药物可能呈交叉过敏。

（十二）环丝氨酸（cycloserine，Cs）

本药由美国礼来公司20世纪70年代初研制，1982年上市，我国近2年才上市。抗生素类药物，除结核杆菌外，还对革兰阳性菌、阴性菌和立克次体有抑制作用，属于二线抗结核药物。

1.作用机制及特点　通过抑制D-丙氨酸的消旋酶和合成酶阻止N-乙酰胞壁酸五肽的合成，从而抑制细菌细胞壁黏肽的形成，使细胞壁缺损。抗结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为5～25mg/L。口服吸收好，3～4小时达到峰浓度，广泛分布到身体组织和体液中，脑脊液中浓度与血液中相似。抗结核杆菌效果远弱于异烟肼、链霉素等，耐药性产生缓慢是其最大优点。与其他抗结核药物之间无交叉耐药。主要用于耐药结核病的治疗。毒性作用大，主要为神经系统毒性反应。

2.用法用量　只有口服。成人每日常规用量500mg至1g，首剂量250mg，每12小时口服，以后逐渐加量，最大1g/d。需长期应用。

3.不良反应

（1）常见焦虑、兴奋、烦躁等情绪改变或精神症状。

（2）少见皮疹、麻木、胃肠道烧灼感及癫发作等。

4.注意事项

（1）肾病慎用。

（2）精神病、癫、酗酒者禁用。

（3）与异烟肼、丙硫异烟胺联用可加重环丝氨酸的中枢神经系统毒性作用。

（十三）对氨基水杨酸钠（sodium aminosalicylate，PAS，P）

本药是一种化学物质，仅对结核分枝杆菌有效，且仅有抑菌作用。对NTM无效。利福平问世前，曾经与异烟肼、链霉素共同构成标准化疗方案，临床应用长达30年。短程化疗时代后应用明显减少，现为二线抗结核药物。

1.作用机制及特点　作用于巨噬细胞外的结核分枝杆菌，通过对结核分枝杆菌叶酸合成的竞争性抑制作用，抑制结核分枝杆菌生长繁殖。胃肠道吸收良好，吸收后迅速弥散至肾、肺和肝，在干酪样组织中可达到较高浓度。蛋白结合率低（15%），可迅速分布至各种体液中，在胸腔积液中达到很高浓度，脑脊液中浓度很低。适用于复治、耐药结核病，以及静脉滴注用于血行播散型肺结核。单用容易耐药，必须与异烟肼等药物联合应用。可预防耐异烟肼菌群的产生，是异烟肼的有效联用药物。

2.用法及用量　静脉滴注4～12g/d，稀释成3%～4%的浓度，避光下2～3小时滴完。长期口服因剂量过大、患者无法耐受，现已很少采用。

3.不良反应

（1）食欲缺乏、恶心、呕吐，严重者可造成消化道溃疡、出血。

（2）变态反应。

（3）肝肾功能损害。

4.注意事项

（1）避光滴注，溶液变色后不能应用。长期静脉滴注易致静脉炎。

（2）可能影响利福平的吸收，导致利福平血药浓度降低。

（3）可增强抗凝药作用，应适当调整剂量。

（十四）氯法齐明（clofazimine，Cfz）

本药1954年问世，化学合成物质，其化学名称又为氯苯吩嗪（lamprene）。1969年起用于麻风病的治疗

1.作用机制及特点　不明，可能通过干扰核酸或能量代谢抑制细菌蛋白质合成。除了用于麻风病的治疗，与其他抗分枝杆菌药合用对结核分枝杆菌亦有效，对增殖期和非增殖期结核杆菌均有效，在巨噬细胞中活性较强。与现有抗结核药物无交叉耐药，不易产生耐药性。具有高度亲脂性，主要沉积于脂肪组织，组织中浓度高于血液浓度。大量沉积于皮肤和角膜，可显红色，并使尿、痰、汗液显红色，往往因皮肤红染而不易被患者所接受。体外H₃₇Rv的MIC值为0.12～0.48μg/L。

2.用法用量　成人每日最大量不超过300mg；小儿剂量尚未确认。

3.不良反应

（1）皮肤黏膜着色为其主要不良反应，服药2周后即可出现，停药2个月后色素逐渐减退，1～2年才能褪完。

（2）皮肤有鱼鳞病样改变。

（3）可致食欲减退、恶心、腹痛等胃肠道反应。

4.注意事项

（1）对本品过敏者禁用。

（2）应与食物或牛奶同时服用。

（3）应高度注意服药期间出现急腹症症状者。

（十五）利奈唑胺（linezolid，Lzd）

20世纪90年代由美国辉瑞公司研发的第1个用于临床的唑烷酮类抗生素，一种全新的合成抗菌药物。主要针对各种球菌尤其耐药菌的感染。对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎球菌均显示了良好的抗菌作用，对厌氧菌也具抗菌活性。

1.作用机制及特点　作用于细菌核糖体50S亚单位，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而在翻译的早期阶段抑制细菌的蛋白质合成。利奈唑胺口服吸收迅速、完全，生物利用度约为100%。蛋白结合率约31%，CYP不参与代谢。肾功能不全者药动学改变不大，在轻中度肝损害者中无须调整剂量。体外试验表明，其对结核分枝杆菌敏感株和耐药株的MIC值均为0.125～1mg/L，故认为对敏感株和耐药株具有同等的抗菌活性，与其他抗结核药物无交叉耐药，不易产生耐药性。临床研究显示，利奈唑胺可缩短痰AFB转阴时间，在治疗耐多药和广泛耐药结核病方面有一定的优势。

2.用法用量　开始每日1200mg，分2次服用或静脉滴注，共2周，之后调整为每日600mg，1次服用或静脉滴注，在强化期应用2～3个月为妥。在治疗广泛耐药结核病时总疗程可延长至1年。

3.不良反应

（1）主要有骨髓抑制（包括血小板减少、白细胞减少、贫血等）。

（2）外周神经炎、视神经炎。

（3）腹泻、头痛、恶心。

4.注意事项

（1）对本品过敏者禁用。

（2）孕妇及哺乳期妇女慎用。

（3）建议每1～2周复查血常规。

（十六）克拉霉素（clarithromycin，Clr）

本药为新型14元大环内酯类抗生素，1990年由日本大正公司开发成功。又名甲红霉素、克拉红霉素。脂溶性好，不溶于水。

1.作用机制及特点　作用于细菌核糖体50S亚基，通过阻断转肽作用和mRNA位移而抑制细菌蛋白质合成。组织细胞内浓度高，在细胞内呈现高度活性，对其他抗结核药物无交叉耐药。抗敏感结核分枝杆菌的MIC值为0.25～2.0mg/L。能轻度提高利福平对H37Rv菌株的活性，但不能提高异烟肼活性。抗结核作用弱于链霉素和异烟肼，其单用或联合应用的抗结核作用相当于氨硫脲。它还可以通过免疫调节及改变细胞膜的通透性使细胞透过欠佳的药物进入细胞内，产生协同作用。

2.用法用量　≤50kg每日500mg，＞50kg每日750mg。

3.不良反应　食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。

4.注意事项

（1）孕妇及哺乳期妇女慎用。

（2）不宜与茶碱类药物合用。

（3）12岁以下儿童慎用。

（十七）对氨基水杨酸异烟肼（isoniazid aminosalicylate，D）

本药又名力排肺疾、力克菲疾、帕司异烟肼，是对氨基水杨酸和异烟肼的化学合成物。

1.作用机制及特点　异烟肼主要对生长繁殖期的分枝杆菌有效，而PAS有效地延缓和阻滞了异烟肼在体内的乙酰化过程。因此，本品可在血液中维持较高、较久的异烟肼浓度，并且降低了对肝的毒性。这不仅增强了药物的杀菌作用，同时也延迟了细菌耐药性的产生。临床证实，在与其他抗结核药联合治疗中，本品的抗结核疗效显著优于异烟肼，效力约为异烟肼的5倍，10mg/kg的疗效显著优于异烟肼20mg/kg+PAS200mg/kg的物理混合。而胃肠道反应、肝功能损害和白细胞减少等不良反应发生率显著低于异烟肼。

2.用法用量　口服制剂，与其他抗结核药物合用。成人常规0.9～1.5g/d，部分老年体弱者可减至0.6g/d；小儿可增至按体重20～40mg/kg（0.3～0.6g/d），顿服或分服。应当全程服用。

3.不良反应　与异烟肼的不良反应相似，但程度轻于异烟肼。

4.注意事项　孕妇、肝肾功能不全者和有精神病史、癫病史者慎用。

【思考题】

1.一线抗结核药物有哪些？

2.请列举WHO的抗结核药物5组分类及其各组的3种主要药物。

（刘　琳）