必备知识

一、生物药物的定义

药物是指用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物质。人类防病、治病的三大药源有化学药物、生物药物、中草药。

生物药物是指利用生物体、生物组织、体液或其代谢产物（初级代谢产物和次级代谢产物），综合应用化学、生物化学、生物学、医学、药学、工程学等学科的原理与方法加工制成的一类用于疾病预防、治疗和诊断的物质。

生化药品与生物制品在生物药品领域使用十分广泛，但二者的概念与生物药品不同，不能混淆。生化药品，在《中国药典》（2015版）中，收载于第二部，主要指的是以天然动物及其组织为原料，通过分离纯化制备的生物药物，历史上曾通俗地称之为脏器制药。而生物制品是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成的用于人类疾病的预防、治疗和诊断的物质。人用生物制品包括细胞类疫苗、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、体内及体外诊断制品，以及其他生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。生物制品在《中国药典》（2015版）中收载于第三部。生化药品与生物制品同属于生物药物。现代的生物药物除了生化药品与生物制品之外，还包括其他一切以生物体、组织或酶为原材料或手段制备的医药产品。因此，生物药物的内涵是相当丰富的。

二、生物药物的特点

（一）药理学特性

生物体的各种物质在体内进行的代谢过程都是相互联系和相互制约的。疾病的发生实际上是受内外环境因素的影响，导致体内代谢过程的相互联系和相互制约平衡关系遭到破坏的结果。这种平衡关系遭到破坏的直接表现就是人体内某一种成分的浓度或活性水平提高或降低。例如，糖尿病与人胰岛合成胰岛素水平下降有关；牛皮癣与白细胞介素-6的过多分泌有关。生物药物直接或间接来源于生物，其结构和性质与人体存在或多或少的关系，因此，生物药物在人体中具有相对较高的相容性和针对性。具体地说，生物药物主要有以下几个特点。

1．治疗的针对性强，疗效高

生物药物由于具有与人体的生理活性物质相近或相同的结构和性质，应用于人体以补充、调整、增强、抑制、替换或纠正代谢失调时，必然具有针对性强、疗效高、用量小的特点。例如，细胞色素c为细胞呼吸链中重要组成部分，用于治疗因组织缺氧引起的一系列疾病效果显著。

2．营养价值高，毒副作用小

生物药物中的许多种类，例如氨基酸、蛋白质、糖及核酸等药品本身是维持人体正常代谢的原料，因而生物药物进入人体后，易于被机体吸收利用并参与人体正常代谢与调节。

3．免疫性副作用常有发生

生物药物虽然直接或间接来源于生物，与人体有一定的亲缘关系，但它毕竟与人体的生理活性物质还存在部分差异，尤以蛋白质大分子最为突出。这种差异的存在，导致在使用生物药物的过程中，有时会产生免疫反应、过敏反应等副作用，使用时要特别注意。

（二）原料的生物学特性

1．天然来源的原料中药理学活性成分含量低，杂质多

例如，天然来源的人胰岛中胰岛素的含量仅为0.002%，因此，在生产这类药物时常存在生产工艺复杂、收率低等不足。

2．来源广泛，多种多样

生产生物药物的原料，可以是来源于人、动物、植物、微生物等天然的生物组织或分泌物，也可来源于人工构建的工程细胞和动植物体。因此，生物药物的生产原料来源广泛。

3．原料容易腐蚀变质

生物药物及产品均为高营养物质，极易腐败、染菌，被微生物代谢所分解或被自身的代谢酶所破坏，造成有效生物活性成分生物学活性降低或丧失，甚至产生有毒或致敏性物质。因此，对原料保存、加工有严格要求，特别是对温度、时间和无菌操作等提出严格要求。

（三）生产制备过程的特殊性

生物药物多是以其严格的空间构象维持其生理活性，所以，生物药物对热、酸、碱、重金属及pH值变化等各种理化因素都较敏感，机械搅拌、压片机冲头的压力、金属器械、空气、日光等对生物活性都会产生影响。为确保生物药物的有效药理作用，从原料处理、制造工艺过程、制剂、贮存、运输和使用等各个环节都要严格控制。为此，生产中对温度、pH值、溶解氧、溶二氧化碳、生产设备等生产条件及管理，根据产品的特点均有严格的要求，并对制品有效期、贮存条件和使用方法均需做出明确规定。

（四）检测的特殊性

生物药物具有特殊的生理功能及严格的构效关系，与中药与西药相比，生物药物不仅有理化检验指标，更要有生物活性检验指标。

（五）剂型要求的特殊性

生物药物易于被人体的消化系统所降解或变性，因此，生物药物一般不宜采用片剂、口服液等口服剂型，多采用针剂，也有采用皮下吸收等新剂型。生物药物若需采用口服类剂型，则一般需要加保护剂。

三、生物药物的分类

生物药物常用的分类标准有药物的化学本质和化学特性、原料来源、功能和用途等，现分述如下。

（一）按照生物药物的化学本质和化学特性分类

生物药物的分离纯化和检测，离不开对生物药物分子的化学本质与结构的了解。因此，按该标准进行分类，有利于理解生物药物生产和检测方法的适用性。

1．氨基酸类药物及其衍生物

这类药物包括天然的氨基酸和氨基酸混合物及氨基酸的衍生物。

2．多肽和蛋白质类药物

多肽和蛋白质类药物共同的化学本质是由氨基酸以α-肽键形成，因此，各多肽或蛋白质存在性质相似，但分子量与生物功能差异较大的特点。这类药物又可进一步细分为多肽、蛋白质类激素和细胞生长因子三类。

3．核酸及其降解物和衍生物

这类药物在临床上用得不太多，但最近由于RNA干扰技术的问世，为核酸酶的发展提供了极大的空间，成为核酸类药物开发的一个热点。

4．酶类药物

绝大多数酶都属于蛋白质。由于酶具有特殊的生物催化活性，故将它们从蛋白质中独立出来进行介绍。目前，酶类药物已经广泛用于疾病的诊断和治疗中。

5．糖类药物

目前，人类对糖类药物的分子基础还知之甚少。从已经了解的有关糖类药物的知识来看，糖类药物在抗凝血、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老等方面具有较强的药理学活性。如肝素有很强的抗凝血作用，广泛用于外科手术；小分子肝素是降血脂和防治冠心病的良药；硫酸软骨素A、类肝素在降血脂、防治冠心病方面也有一定的疗效；胎盘脂多糖是一种促B淋巴细胞分裂剂，能增强机体免疫力。

6．脂类药物

脂类药物分子的非极性较强，大多不溶于水。不同的脂类药物的分子结构差异较大，生理功能也较为广泛。

7．抗生素类药物

抗生素类药又叫抗细菌药，也称为“抗细菌剂”，是一类用于抑制细菌生长或杀死细菌的药物。

8．维生素与辅酶类药物

维生素大多是一类必须由食物提供的小分子化合物，结构差异较大，不是组织细胞的结构成分，不能为机体提供能量，但对机体代谢有重要的调节和整合作用。

9．生物制品类药物

以细胞或病毒整体为药物的生物制品，还有以人血为基础的血液制品，含有多种分子种类和具有多种功能作用。

（二）按原料来源分类

按原料来源不同进行分类，有利于对同类原料药物的制备方法、原料的综合利用进行研究。

1．人体来源的生物药物

以人体组织为原料制备的药物疗效好，无毒副作用，但受来源和伦理限制，无法大批量生产。现投产的主要品种仅限于人血液制品、人胎盘制品和人尿制品。现代分子生物学手段的运用解决了人体来源原料受限的难题，保障了临床用药的需求。

2．动物组织来源的生物药物

该类药物原料来源丰富，价格低廉，可以批量生产，缓解了人体组织原料来源不足的情况。但由于动物和人存在着较大的物种差异，有些药物的疗效低于人类的同类药物，严重者对人体无效。如人胰岛素和牛、猪胰岛素有不同的生物活性，人生长素对侏儒症有效而动物生长素对治疗侏儒症无效且会引起抗原反应。此类药物的生产多经提取、纯化制备而成。天然来源的动物原料，存在成分复杂和有效成分含量低下等多方面缺陷，使得以天然来源的动物原料直接提取纯化药用成分的成本升高。另外，由于越来越多的动物物种由珍贵变成珍稀，使原料的来源也越来越受限。借助现代分子生物学技术，对动物进行改造，以提高其中的药效成分的合成水平，或进行动物细胞与组织培养，以克服原料短缺的不足。因此，现在所说的动物组织来源，既包含天然的动物组织，也包含人工组织。

3．微生物来源的生物药物

由于微生物生长快，适于大规模工业化生产。因此，微生物来源的生物药物品种最多，用途最广泛，包括各种初级代谢产物、次级代谢产物及工程菌生产的各种人体内活性物质，其产品有氨基酸、蛋白质、酶、糖、抗生素、核酸、维生素、疫苗等。其中以抗生素生产最为典型。受微生物本身遗传特性的限制，野生型微生物合成的药用品种有限，水平偏低。现代基因重组技术很好地解决了这些难题。通过基因重组技术，既可以将微生物本身不含的外源药物基因导入，以增加微生物合成的药物品种，亦可改变微生物的代谢调节方式，使目的药用成分大量合成。

4．植物来源的生物药物

植物中含有多种具有药理学活性的生物分子，这也是博大精深的中药的基础。国家对中药现代化的重视，为植物来源的生物药物提供了前所未有的契机。中药提取物目前已成为我国药物对外贸易的重要组成部分。植物来源的药物可分为植物生产必需的初级代谢产物和非必需的次级代谢产物两类。据不完全统计，全世界大约有40%的药物来源于植物或以来源于植物的分子为基础人工合成，我国有详细记载的中草药就有近5千种，该类药物的资源十分丰富。随着生命科学技术的发展，转基因植物生产药物技术的成熟，植物来源的药物将会有更大的发展。

5．海洋生物来源的生物药物

海洋生物，亦包含有海洋动物、植物、微生物。海洋生物与陆地生物相比，在本质上并没有什么不同，只是人类对海洋生物的认识相对要比陆地生物滞后。目前，将海洋生物来源药物单独列为一类进行研究和探索，表现了对海洋生物药物研究的重视。海洋生物物种同样十分繁多，是丰富的药物资源宝库。从海洋生物中分离出来的药物，具有抗菌、抗肿瘤、抗凝血等生理活性。

（三）按功能用途分类

生物药物广泛用于医学的各领域，在疾病的治疗、预防、诊断等方面发挥着重要的作用。按功能用途对生物药物进行分类，有利于方便临床应用。

1．治疗药物

治疗疾病是生物药物的主要功能。生物药物以其独特的生理调节作用，对许多常见病、多发病、疑难病均有很好的治疗作用，且毒副作用低。如对糖尿病、免疫缺陷病、心脑血管病、内分泌障碍、肿瘤等的治疗效果优于其他类别的药物。

2．预防药物

对于许多传染性疾病来说，预防比治疗更重要。预防是控制感染性疾病传播的有效手段，常见的预防药物有各种疫苗、类毒素等。疾病的预防方面只有生物药物可担此任。随着现代生物技术应用范围的增大，预防类生物药物的品种和效果都将大为改善和提高，将对降低医疗费用、提高国民身体素质和生活质量起到重要作用。

3．诊断药物

疾病的临床诊断也是生物药物的重要用途之一，用于诊断的生物药物具有速度快、灵敏度高、特异性强的特点。现已应用的有免疫诊断试剂、酶诊断试剂、单克隆抗体诊断试剂、放射性诊断药物和基因诊断药物等。

4．其他用途

生物药物在保健品、食品、化妆品、医用材料等方面也有广泛的应用。

四、生物制药工业的发展历史及现状

生物制药是指以生物体为原料或借助生物过程，在人为设定的条件下生产各种生物药物的技术。简单地说，生物制药是生物药物的生产过程，而生物药物则是生物制药的目的或结果。以生物体为原料直接提取药用有效成分的生物制药，亦称为生化制药。利用的生物体包括陆地与海洋的所有动物、植物、微生物，甚至包括人体本身均可作为生物制药的原材料使用。所用的原料一般是天然的，或不需要经过特殊的人工环境就可以获得。生化制药所涉及的技术领域主要包括应用化学技术、生化分离技术等，生产的生物药物包括各种生物组织及代谢产物。

借助生物过程的生物制药，是指利用生物的酶系统，在人工设定的条件下，合成或转化药物。将生物的整体或部分置于人工创造的环境下进行培养，使其合成出所需的目的产物，即利用生物过程合成药物。例如，将产黄青霉置于人为创造的发酵环境中，使其大量合成青霉素的过程；将杂交瘤细胞进行人工培养，以合成所需抗体。其中，利用最普遍的就是微生物细胞。

利用生物过程转化药物，主要指的是生化合成。利用生物细胞产生的酶系统，或利用纯化的酶作为催化剂，催化药物分子的合成。前者将能合成特定酶的生物细胞与待转化的药物分子混合，利用细胞合成并分泌的酶，催化药物分子的合成。该法的优点是不需要对酶进行纯化，可有效降低生产成本。后者则要先将生物合成的酶进行纯化，有时还要对纯化的酶进行必要的处理或修饰，如加保护剂、包埋、固定化等，再利用酶来催化药物分子的合成过程。现代临床上用的甾体激素类药物，如泼尼松龙、可的松等，其原料药多是通过纯酶或微生物的酶系转化而来的。生化合成用于药物分子的合成，往往可以缩短药物生产的工艺流程，节约生产时间，降低生产成本。

根据上述生物制药涵盖的范畴，可以将生物制药工业的发展历史划分为三个时期，简述如下。

（一）传统生物制药技术阶段

传统生物制药技术阶段是指从生物材料粗加工制成粗制剂阶段。如，公元4世纪葛洪《肘后备急方》中海藻治瘿病；唐朝孙思邈的羊肝治“雀目”；神农用蟾酥治疗创伤等。长霉的豆腐治疗皮肤病，如疮、痈等；用羚羊角治疗中风；用鸡内金治疗遗尿及健胃消食；用母曲与矾石、谷物混合，在白蜜调和下制成丸剂治疗赤白痢；用秋石（男性尿中沉淀物）治疗类固醇缺乏症；利用痘衣法、旱苗法、水苗法等治疗天花；《本草纲目》中记载用“红曲”和“神曲”治疗疮、 痈、湿热、泻等疾病；Edward Jenner于1798年用牛痘预防天花等。

（二）近代生物制药发展阶段

1．制药与微生物制药时期

1929年，Alexander Fleming在培养金黄色葡萄球菌中发现青霉素；1940年，Howard Walter Florey和Ernest Boris Chain纯化了青霉素，并用于第二次世界大战时期伤员的救治；1944年，Selman Abraham Waksman找到治疗革兰阴性菌感染的抗生素——链霉素，这也是第一个可有效治疗结核病的抗生素；1947年，找到第一个广谱抗生素，随后，多黏菌素（1947）、金霉素（1948）、新霉素（1949）、制霉菌素（1950）、土霉素（1950）、红霉素（1952）、四环素（1953）、卡那霉素（1957）、去甲基金霉素（1957）等陆续被发现；1957年，日本木下祝郞实现氨基酸的发酵生产；20世纪20年代，胰岛素、甲状腺素、必需氨基酸、必需脂肪酸、维生素C等被发现；50年代，皮质激素、垂体激素等实现生产；60年代，酶制剂、维生素等实现生产。

2．制药工业时代

20世纪60年代后，生物分离工程技术与设备广泛应用，生物化学产品达600多种。

3．现代生物制药阶段

其特点是以基因工程为主导，包括细胞工程、发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础。表1-1-1简单列举了生物制药近代及现代发展的主要事件。

《中国药典》2015版第二部收载化学药品、抗生素、生化药品以及放射性药品等，品种共计2603种。第三部收载生物制品137种，包括四类：①预防类生物制品（含细菌类疫苗、病毒类疫苗），如水痘减毒活疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗；②治疗类生物制品（含抗病毒及抗血清、血液制品、生物技术制品等），如人纤维蛋白黏合剂、注射用重组人白介素-11、静注乙型肝炎人免疫球蛋白；③体内诊断制品；④体外诊断制品。

目前我国生物制药行业已经由投入期向增长期过渡，现已经有一大批的新的特效药物相继研制成功，解决了一些过去不能生产或者生产特别昂贵的药物生产技术问题。近年来，我国开发出一批新的特效药，对肿瘤、心脑血管疾病等具有显著疗效，其中，红细胞生成素、胰岛素、干扰素、生长激素等重要的重组蛋白早已实现产业化，这都充分体现了我国在生物制药领域取得的成绩，表明我国具有发展生物制药产业的潜能。同时，也面临着如研发资金投入比重不足、科研创新能力薄弱、科技成果转化率低和结构不合理等问题。

表1-1-2列举了部分《中国药典》2015版收载的生物药物。

五、生物制药的展望

目前生物制药发展的前沿领域如下所述。

1．融合蛋白

融合蛋白即通过基因重组技术，将两种或多种蛋白质或蛋白质结构域的编码区依该码首尾连接在一起，表达产生的一种新的蛋白质。它在结构和功能上被赋予了与人源化重组蛋白完全不同但又有一定关联的特性，因此，融合蛋白在新生物技术药物的开发上占有重要的地位。

2．治疗性抗体

人类战胜病魔主要依靠自身免疫系统产生的特异性抗体，在人体免疫功能不足的情况下，补充给予与人体产生的相似或相同的单克隆抗体可以治疗一些疾病，这是被确认的治疗性抗体，其在临床实践中对一些难治性疾病，如癌症、自身免疫性疾病（风湿性关节炎、银屑病）等有很好的疗效。其他在心血管疾病、抗病毒感染及器官移植等方面也有较好的表现。治疗性抗体是世界销售额最高的一类生物技术药物。

3．疫苗

疫苗可分为传统疫苗（traditional vaccine）和新型疫苗（new generation vaccine）或高技术疫苗两类。传统疫苗主要包括减毒活疫苗、灭活疫苗和亚单位疫苗，新型疫苗主要是基因工程疫苗。如，病毒疫苗临床应用的有甲型H1N1流感疫苗，正在研究的有AIDS疫苗、SARS疫苗、人乳头瘤病毒（HPV）疫苗、轮状病毒疫苗等。治疗预防性疫苗如重组幽门螺旋杆菌（Hp）疫苗、乙肝（HBV）治疗性疫苗、针对自身免疫性疾病治疗性疫苗、心血管病疫苗、肿瘤疫苗等。

4．抗菌肽

抗菌肽（AMPs）是生物体防御外界环境病原体侵袭时产生的一类小分子多肽，广泛存在于动物、植物、微生物中。自1980年抗菌肽Cecropin发现以来，迄今已从生物体分离出750多种天然抗菌肽。抗菌肽除了具有抗菌作用以外，有的还有抗病毒、抗寄生虫及抗肿瘤等生物学活性。抗菌肽构成了机体的非特异性第二防御体系，具有分子量低、水溶性好、热稳定、强碱性和广谱抗菌等特点。抗菌肽不同于微生物产生的多肽抗生素，前者不仅有广谱抗菌活性，而且对耐药性细菌也有杀灭作用，因此，抗菌肽被认为是新一代抗生素的理想替代者。

5. RNA干扰

RNA干扰（RNAi）是基因治疗的一部分，具有特有的作用机制。我国小干扰核酸药物的研发尚处于临床前阶段，美国已有十几个小干扰核酸药物进入临床研究阶段。该类药物主要用于治疗老年性黄斑症、糖尿病性黄斑水肿、呼吸道合胞体病毒感染、乙肝、艾滋病、实体瘤等。

6．细胞治疗

细胞治疗是以组织细胞、成体干细胞/前体细胞、胚胎干细胞移植为手段的一种新的生物治疗方法。干细胞分为两类：一类是胚胎干细胞，可以定向分化为所有种类的细胞，甚至可形成复杂的组织和器官；另一类是成体干细胞，它是出生后遗留在机体各组织器官内的干细胞。两类干细胞都在药物开发、细胞治疗和组织器官替代治疗中发挥重要作用，成为人类战胜疾病的有力手段。用人体自身的干细胞治疗自身疾病，不危及自身的健康，不存在免疫排斥问题，因此是理想的医学临床治疗和研究的来源。

7．基因治疗

基因治疗就是将人正常基因或有治疗作用的基因通过一定的途径导入机体靶细胞以纠正基因缺陷或发挥治疗作用，也就是在分子水平上，对疾病产生的基因变化采取针对性的治疗，具有高度的专一性和定位的准确性。由于基因功能学继基因组学、蛋白质组学研究之后才刚刚起步，许多疾病在基因谱上的变化尚没有弄清楚，但在已认知的基础上，仍然取得了很大成绩。

总体上，我国生物制药产业已经进入蛋白质工程药物时代，研究主要集中在发展新型生物技术药物，如疫苗、酶诊断试剂，以及开发活性蛋白与多肽类药物、开发心血管治疗药物、开发肿瘤药为重点的靶向药物，新的高效表达系统的研究与应用、生物药物新剂型等领域。同时对现有传统生产工艺进行改造，如中草药及其有效生物活性成分的发酵生产、抗生素工艺技术改进、应用微生物转化法与酶固定化技术发展氨基酸工业和开发甾体激素等。