5.5　苯环亲电取代反应的定位规则

芳环的一元取代产物进行二元取代反应时，已有的基团对新导入取代基的位置产生制约作用，这种制约作用即为取代基的定位效应（directing effect）。取代基的定位效应是与取代基的诱导效应、共轭效应等电子效应相关的。例如，硝基苯和甲苯的硝化反应，从统计的角度出发，认为5个位置的反应速度相同，二取代产物比例应是邻∶间∶对=2∶2∶1。

实际情况并非如此。例如：

从上面的反应可以看出，甲苯主要生成邻、对位产物，硝基苯主要生成间位产物。

不但硝化有这样的规律，而且卤化、磺化也有类似的规律，可见，第二个取代基进入的位置与亲电试剂无关，与苯环上原有的取代基的性质有关，受苯环上原有取代基的控制。

5.5.1　取代基的分类

诱导效应与原子的电负性有关。比碳电负性强的原子或基团能使苯环上的电子通过σ键向取代基移动，即具有吸电子的诱导效应。电负性比碳弱的原子或基团使取代基上的电子通过σ键向苯环移动，即具有给电子的诱导效应。

共轭效应是取代基的p（或π）轨道上的电子云与苯环碳原子的p轨道上的电子云互相重叠，从而使p（或π）电子发生较大范围的离域引起的，离域的结果如果使取代基的p电子向苯环迁移则发生给电子的共轭效应，而若使苯环上的π电子向取代基迁移则发生吸电子的共轭效应。

绝大多数取代基既可与苯环发生诱导效应，也可发生共轭效应，最终的表现是两者综合的结果。大部分取代基的诱导效应与共轭效应方向是一致的，但有的原子或基团的诱导效应与共轭效应方向不一致。例如，卤素的电负性比较大，它具有吸电子诱导效应；另外，卤苯的卤原子的p轨道与苯碳环上的p轨道平行重叠，卤原子的孤电子对离域到苯环上，发生给电子的共轭效应，但总的结果是吸电子的诱导效应大于给电子的共轭效应，因此卤素是吸电子基，它使苯环上的电子云密度降低。取代基的综合电子效应可以从取代苯的偶极矩大小和方向上表现出来。

在归纳了大量的实验事实后，可以把苯环上的取代基大致分为两类。

（1）第一类定位基　它们使第二个取代基主要进入它的邻、对位，即邻对位定位基。常见的有：

这类定位基有如下特点，即除烃基外，自由价所连原子上要么有孤电子对，要么有负电荷。

（2）第二类定位基　它们使第二个取代基进入它的间位，即间位定位基。常见的有：

此类定位基的特点是其自由价所连原子上要么有正电荷，要么有双键或者叁键。

以苯的亲电取代反应为准，若一取代苯的亲电取代反应速度比苯快，为活化取代基；若一取代苯的亲电取代反应速度比苯慢，为钝化取代基。

例：的硝化速度为的25倍，甲基使苯环活化。

例：的硝化速度为的6×10^-8倍，硝基使苯环钝化。

根据实验，将常见取代基对苯环活化与钝化的能力排列如下：

5.5.2　定位规则的理论解释

一取代苯的亲电取代反应的机理与苯类似。

比较三者的稳定性，确定取代基G是邻对位定位基还是间位定位基。

比较②与①的稳定性，确定取代基G是活化基团还是钝化基团。若①中任何一个都比 ②稳定，则取代基G使苯环活化，若②比①中任何一个都稳定，则取代基G使苯环钝化。

现以G为—CH₃、—OH、—NO₂和—Cl为例分别加以说明。

上述不同取代位置所产生的中间体中，③、④比⑤稳定，取代产物应以邻位和对位异构体为主，即甲基是邻对位定位基。又因为③、④、⑤都比②稳定，因此甲基使苯环活化，即表现为活化基。类似地，羟基可通过p-π共轭供电子，邻位和对位取代产生的中间体⑥和⑦比⑧更加稳定，也是邻对位定位基。⑥～⑧都比②稳定，羟基也使苯环活化。

对于硝基，当取代发生在邻或者对位时，产生的中间体⑨、⑩有正离子中心直接与硝基相连，非常不稳定。而间位取代产生的中间体则没有这种不利的作用。比⑨、⑩相对稳定，取代产物应以间位异构体为主，硝基是间位定位基。又由于⑨、⑩、比②都不稳定，因此硝基使苯环钝化。

硝基苯发生亲电取代反应决速步的能量变化与苯的亲电取代反应的比较如图5-4所示。

卤素是特殊的定位基。卤素的电负性比碳大许多，使苯环的电子密度降低，比苯更不容易发生亲电取代反应。但是当与亲电试剂作用后，由于卤素有三个孤电子对，很容易形成p-π共轭，在反应中显示出供电性。从下式可以看出，邻、对位取代产生的中间体p-π共轭使正电荷得到分散，即、比稳定，取代产物应以邻位和对位异构体为主。②比、、都稳定，因此氯使苯环钝化。

5.5.3　二取代苯的定位规律

若苯环上有两个取代基，当再引入第三个取代基时，影响其进入的位置的因素比较多。一般说来，两个取代基对反应活性的影响有加和性，即新取代基优先进入使两个取代基可以处于相互加强定位作用的位置上。一般可根据以下规律预测新进入的基团的位置。

①如果苯环上已有两个邻、对位定位基或者两个间位定位取代基，当这两个定位取代基的定位方向不一致时，第三个取代基进入的位置将由定位作用较强的取代基来决定。

②如果苯环上已有的两个取代基一个是邻、对位定位取代基，而另一个是间位定位取代基，且二者的定位方向矛盾，第三个取代基进入的位置由邻、对位定位取代基来决定。

③在彼此处于苯环的1位和3位的两个取代基之间的位置，由于空间位阻的关系，第三个取代基在2位发生取代反应的比例较小。

下面列举若干多种取代基共存时的定位作用：

思考题

5-2　在铁粉催化下，三种二甲苯与氯反应的主要产物和可能的产物分别是什么？

5-3　预测下列化合物进行硝化反应的产物。

（1）

（2）

（3）

（4）

5.5.4　定位规则的应用

定位规则可以预测苯环上的亲电取代反应的位置，并应用于一系列苯衍生物的合成。在设计苯的衍生物的合成时，需要仔细审慎取代基的定位效应、活化或者钝化苯环的效应，采取正确的反应次序。例如，以甲苯为原料合成间位和对位硝基苯甲酸，需要采用不同的合成路线。因为羧基是间位定位基，而甲基是邻对位定位基。因此合成路线的设计上，前者需要先氧化后硝化，而后者则需要先硝化后氧化。

再如，由苯酚合成邻溴苯酚，可利用磺酸基的定位效应和钝化作用，封闭羟基的一个邻位和一个对位，以控制只在羟基的一个邻位溴代，再利用磺化反应的可逆性，脱除磺酸基。

许多邻位取代产物的合成也可以采取类似的策略。