第二章　老年患者的药代学和药效学

药物在作用部位的浓度受药物体内过程的影响而动态变化。药代学是将动力学原理应用于药物的一门边缘学科和交叉学科。麻醉学的发展与药物密不可分，研究药物的体内代谢规律有助于临床药物选择、建立合理的给药方案和给药途径，以及预防和处理不良反应。随着年龄的增长，人体内环境的变化，使生理功能及解剖结构都有不同程度的衰退，因而药物在体内的药代动力学变化、药效学都可产生一系列的变化。加之老年人常易合并多种疾病，应用药物种类多，极易引起药物间的相互作用，增加不良反应的发生率，故患者用药要充分考虑药效学和药代学的变化。

第一节　老年患者药代学特点

药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药代动学或药动学，主要是定量研究药物在生物体内的过程（吸收、分布、代谢和排泄），并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的动态规律的一门学科。在一定剂量范围内，药物的剂量及其产生的浓度与效应之间存在一定的量效关系，也就是说，随着“血药浓度经时变化”，药物产生的效应也存在经时变化。对于具有“线性”特点的药物来说，药物剂量加倍，浓度亦加倍，但当浓度超过一定范围时，药物效应并不会进一步增加，反而招致不良反应增加。药理研究的最终目的是指导临床合理用药，借助对给药后药物浓度的动态变化的理解，藉以预测或控制药物的临床效应。这里“药物浓度的动态变化”属于药动学的范畴，为关键问题。

一、药物的分布、代谢与排泄

（一）药物的分布

药物分布是药物离开血浆并进入细胞外液（extracellular fluid，ECFs）和组织的过程，可定义为药物吸收后从机体内一个位置向另一个位置的转移，但吸收并非分布过程的组分。药物在体内各组织分布的程度和速度，主要取决于组织器官的血流速度和药物与组织器官的亲和力。药物分布到达作用部位的速度越快，起效就越迅速。此外，体液pH值、屏障作用以及药物的分子量、化学结构、脂溶性、pKa值（水溶性药物）、极性、微粒制剂的粒径等都能够影响药物的体内分布。

1.组织血流量

人体各组织器官的血流量不同。药物吸收进入循环系统后，大部分转运至血流丰富的组织，少部分进入血流相对不丰富的骨骼肌、脂肪等组织。随着时间推移，药物血浆浓度逐渐降低，当血浆浓度低于血流丰富组织中的药物浓度时，药物离开这些组织并再分布至血流低灌注组织。多次给药或连续输注后，脂肪等低灌注组织药物达到饱和状态，停止给药后，随着血浆浓度降低，脂肪中的药物可释放入血，帮助维持药物的有效治疗浓度。前述分布过程的速度取决于组织血流量、膜通透性和非解离药物的血液组织浓度梯度，分布范围很大程度上取决于药物在组织中的溶解性和组织体积。通常在血流量丰富的组织和器官，药物的分布速度快而且转运量较多；相反，则分布速度慢和转运量较小。所以流经各组织器官的动脉血流量是影响分布的一个重要因素。在循环速度快的脏器，如脑、肝、肾、甲状腺等组织药物分布较快，随后还可以再分布（redistribution）。例如静脉注射硫喷妥钠，首先分布到血流量大的脑组织，随后由于其脂溶性高又向血流量少的脂肪组织转移，所以单次注射后起效迅速，但维持时间短。

脂肪和肌肉组织对药物的分布有较大的影响。此外，肺脏对许多麻醉药的药动学也有重要作用，如丙泊酚、芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼等药物。这些药物单次注射后初始计量的65%以上在首次通过肺组织时可被肺组织摄取（也称为肺首关效应），且这些药物在肺的分布不受自主呼吸、控制通气的影响，而与药物在动脉中的峰浓度相关，可作为药物释放入血再分布的储库。

2.蛋白结合

多数药物均不同程度地与血浆蛋白结合。通常，酸性药物主要结合于血浆白蛋白，与α1-酸性糖蛋白、球蛋白和脂蛋白的结合程度较小；弱酸性药物（主要结合白蛋白）的临床药动学受亲和力和循环白蛋白含量影响；碱性药物与白蛋白的结合容量大于酸性药物，碱性亲脂性药物可与α1-酸性糖蛋白、球蛋白和脂蛋白结合。药物与血浆蛋白结合具有以下特点：①可逆性。结合与游离处于动态平衡。游离型药物被肝肾清除后浓度降低时，结合型药物则解离为游离型，补充作用部位的药物浓度。结合型药物无药理活性，不能进行被动转运，但不影响主动转运。药物与血浆蛋白结合的程度常用结合药物浓度与总浓度的比值表示，取值0～1.0，比值大于0.9的药物提示高度结合，小于0.2者蛋白结合率很低；②对药理效应的影响存在药物间差异。结合型与游离型迅速转换的药物，高血浆蛋白结合率对药理作用强度无明显影响，但作用时间延长；③饱和性和非选择性。血浆蛋白结合药物的能力有限，达饱和状态后，药物浓度升高，游离药物浓度亦升高。药物与血浆蛋白的结合为非选择性，当应用蛋白结合率高的药物时，增加给药剂量使蛋白出现饱和（或）同时服用其他结合能力更强的药物，竞争作用可导致游离型药物浓度增加，药理作用显著增强或出现毒副作用。药物与血浆蛋白结合对药物的分布、排泄过程中的转运有很大影响，只有游离药物能在体内组织自由分布；血浆蛋白的结合程度取决于药物的脂肪性、血浆浓度以及受体亲和力。

（1）年龄：

老年人药物血浆蛋白结合率一般低于成年人，这与血浆蛋白的含量差异有关。体内一些内源性物质（如胆红素和自由脂肪酸）浓度的增加也可以降低药物与白蛋白的亲和力，导致高蛋白结合性的药物以非结合形式大量存在。

（2）疾病状态：

α1-酸性糖蛋白血浆浓度在急性心肌梗死、灼伤、癌症、炎症性疾病、手术和创伤时升高，蛋白水平升高可导致结合型药物增多，此类蛋白可视为急性期的反应物；相反，严重肝脏疾病，包括肝硬化和肾病综合征，可导致α1-酸性糖蛋白浓度降低和游离药物增加。肾衰竭患者血浆蛋白浓度、结构的变化，导致药物血浆蛋白结合率降低。

（3）竞争性物质：

蛋白结合率降低导致游离药物增加，产生的药理效应也随之增加，这对于蛋白结合率高的药物特别重要。例如，黄疸可使血浆中游离苯妥英钠增加33%。蛋白结合率的差异对酸性、高蛋白结合药物的药效影响很大（如苯妥英钠、水杨酸、布比卡因、巴比妥、抗生素、茶碱和地西泮）。此外，一些药物如苯妥英钠、水杨酸、磺胺异唑、咖啡因、头孢曲松、泛影酸钠（海帕克）和苯甲酸钠等与胆红素具有竞争性，如果这些药物大量将与白蛋白结合的胆红素置换出来，因此对于老年黄疸患者用药时需要特别注意。

3.体液pH和药物解离度

在生理情况下，细胞内液pH为7.0，细胞外液为7.4。由于弱酸性药物在较碱性的细胞外液中解离增多，因而细胞外液浓度高于细胞内液，升高血液pH值可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运，降低血液pH则使弱酸性药物向细胞内转移，弱碱性药物则相反。口服碳酸氢钠碱化血液可促进巴比妥类弱酸性药物由脑细胞向血浆转运，同时碱化尿液，可减少其在肾小管的重吸收，促进药物从尿中排出，这是临床上抢救巴比妥类药物中毒的措施之一。

4.血-脑屏障

药物从血流向中枢神经系统分布，主要在药物进入细胞间隙和脑脊液受到限制。脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，形成了连续性无膜孔的毛细血管壁，且外表面被星形胶质细胞包被。这种结构将血浆与脑细胞外液和脑脊液隔离，阻碍大分子和高极性药物通透。解离型、非脂溶性以及与血浆蛋白结合的药物难以通过。非解离脂溶性药物虽可通过，但受限于脑血流。但是在某些病理状态下（如脑膜炎）血-脑脊液屏障的通透性增大，不易进入中枢神经系统的大多数水溶性的药物以及在血浆pH 7.4时能解离的抗生素（氨苄西林、青霉素、林可霉素和头孢噻吩钠等）透入脑脊液的量明显增多，有利于药物发挥治疗作用。某些病例情况如急性脑损伤、动脉低氧血症、尿毒症、脑膜炎时，血-脑屏障作用降低，麻醉药物及其他药物的作用时间可能延长。

（二）药物的代谢

药物代谢反应通常可分为Ⅰ相反应和Ⅱ相反应两大类。Ⅰ相反应是指脂溶性大的药物通过氧化（oxidation）、还原（reduction）和水解（hydrolysis）反应生成极性基团的反应。Ⅰ相反应生成的代谢产物水溶性增加，有利于排出体外。Ⅱ相反应是指含有极性基团的药物或者代谢产物与机体内源性物质发生的结合反应，使药物极性和水溶性进一步增加，利于排泄。

1.Ⅰ相反应

包括氧化、还原或水解。氧化反应是药物代谢最常见和最重要的反应，肝酶催化的典型氧化反应有羟基化、脱氨、脱硫、脱烷基、脱卤素。羟化作用可发生于芳香环或侧链，如戊巴比妥侧链氧化生成戊巴比妥醇；地西泮脱甲基作用后生成活性代谢产物去甲基地西泮属于脱烷基作用；含卤素的挥发性麻醉药易发生脱卤素作用，释放出溴、氯、氟离子。药物氧化代谢的环氧化中间产物与大分子形成共价键，可能有器官毒性作用，特别是在酶诱导中间产物大量积聚的情况下易于发生。常见还原反应有硝基还原、偶氮还原及非线粒体酶催化的还原反应。水解多在血浆、组织和线粒体中的非微粒体酶作用下完成，底物多为含酯链或酯胺链的药物，如临床麻醉常用的琥珀胆碱、阿曲库铵、利多卡因等。

2.Ⅱ相反应

为合成或共轭反应，增加分子亲水性而利于肾脏消除，反应产物大多失去药理活性，但也有某些结合反应产生有毒代谢产物。Ⅱ相反应包括葡糖醛酸转移酶、磺基转移酶、N-乙酰转移酶、谷胱甘肽S-转移酶和甲基转移酶，将药物转变为较高极性，不易被再吸收至体循环，而较快由肾脏、胆汁或黏液排泄。Ⅱ相反应需要能量和特异性转移酶，转移酶多位于线粒体和细胞浆中。

尿苷葡糖醛酸转移酶（UDP-GT）参与的Ⅱ相反应最为人熟悉。此酶系包括许多同工酶，参与内源性化合物如胆红素的葡糖醛酸化。吗啡、对乙酰氨基酚和劳拉西泮经葡糖醛酸化代谢。老年人醛酸化吗啡能力降低，需要进行剂量调整。

（三）药物的排泄

药物排泄是指药物在体内吸收、分布、代谢以后，最终以原形或代谢产物通过不同途径排出体外的过程。主要排泄途径是肾，其次是经胆汁、肺、肠道、唾液腺、乳腺和汗腺排出。药物排泄与药效及其维持时间和副作用等密切相关。当药物排泄速度增加时，血中药物量减少，药效降低；当药物排泄速度降低时，血中药物量增大，往往会产生不良反应甚至出现中毒现象。

1.肾脏排泄

药物在肾脏的转运过程包括肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收，多数弱酸性药物经肾脏排泄时涉及这三个过程。游离型药物及其代谢产物经肾小球滤过，与血浆蛋白结合的药物分子较大不易滤过；药物自肾小球滤过进入肾小管后，可不同程度的被重吸收。脂溶性药物重吸收多，排泄速度慢。水溶性药物重吸收少，排泄速度快。有的药物可在尿中形成较高浓度而发挥治疗作用，如呋喃妥因经肾排泄时，尿中可达有效抗菌浓度，故可治疗泌尿道感染。

肾小球毛细血管的通过性较大，药物滤过速率取决于肾小球滤过率和血浆蛋白结合率，肾小球滤过率降低或血浆蛋白结合率增加时滤过降低。后者是肾衰患者药物肾脏排泄的主要限速步骤；肾小管分泌为主动转运过程，需载体参与且具有饱和现象。分泌机制相同的药物可呈现竞争性抑制，从而改变药物疗效或增强其毒性；肾小管重吸收为被动转运，高脂溶性药物几乎可被完全重吸收，反之则重吸收较少，易于从尿中排泄。非解离型弱酸或弱碱可被重吸收，但解离型通透性较小，大部分不能被重吸收。肾小管重吸收率受尿量和尿液pH影响。增加尿量可降低尿液浓度，减少重吸收并增加药物排泄。尿液呈酸性时，弱碱性药物在肾小管中大部分解离，因而重吸收少排泄多。同样道理，尿液呈碱性时，弱酸性药物重吸收少则排泄多。

肾功能不良时，药物及其代谢产物排泄速度较慢，反复用药易致蓄积甚至中毒，麻醉药物中，普鲁卡因、吗啡、哌替啶等主要经肾脏排泄。如仍按常规给药，可因药物过量积蓄而导致毒性反应。因此，肾功能减退患者使用主要经肾排泄消除且毒性较大的药物时，必须根据肾功能减退程度调整给药方案。

2.胆汁排泄

通常具有极性基团（如羟基、磺酸、铵盐等）的原型药物及其代谢物（葡糖醛酸或谷胱甘肽结合的产物）可经胆汁排泄进入肠道。主动转运是胆汁排泄的主要形式，类似肾小管分泌，具有相同机制的药物呈现竞争性抑制现象，肝功能受损时药物的胆汁分泌速率降低。有的抗菌药在胆道内形成较高浓度，有利于治疗肝胆系统感染；有的药物随胆汁排泄后，在肠道再次被吸收形成肝肠循环。肠肝循环的意义取决于胆汁的药物排出率，如胆汁排泄量较多，肝肠循环使药物反复循环于肝、胆汁与肠道之间，延缓排泄而使血药浓度维持时间延长。有肠肝循环的药物在肾脏尚未将药物最后从体内排出之前，胆道分泌和肠道重吸收将持续进行。有时肠肝循环使药物在体内长时间存留，而且总药量的相当一部分都进入肠肝循环内。一些强心苷类药物属于这种类型，其中有的多至20%药量都进入肠肝循环中，而且从粪便中排出的药量（即不被重吸收部分）与尿中出现的一样多。如地高辛静注后，57%～80%的原药由肾排泄，20%～30%被代谢，6%进入肠肝循环。洋地黄毒苷的胆汁排泄更多，其大部分被肠重吸收入肠肝循环，这可能是洋地黄毒苷生物半衰期长的原因之一。

3.肺脏排泄

气体或挥发性麻醉药排出体外的主要方式是以原型经肺脏排出，机制为简单扩散。排出速率受肺通气量、肺血流量、药物的血/气分配系数和组织/血分配系数等影响。肺通气量大或分配系数低的药物易于排出。

4.其他排泄途径

某些药物可经乳腺、唾液腺、汗腺等途径分泌而排泄。也有些药物经唾液排泄，其唾液中的浓度与血药浓度具有一定的相关性，据此可利用唾液进行治疗药物浓度监测。

二、药代动力学基础

（一）药代学原理

体内药物浓度的经时变化过程称为药代学，描述这些变化的原理和公式可用于合理调整药物剂量，以便在作用部位（即效应室或效应位）获得更有效的药物浓度。本节基于共性和实用性叙述所有公式，相关书籍描述的药代学公式更为严格和复杂。

药物在体内多种体液和组织中弥散速度并不相同，但其循环过程中浓度变化具有一致性，可以此确定药物的动力学特点并指导制定用药方案。药物从循环中消除的速率通常可用一级或零级指数方程拟合，正确理解这两种消除速率对药物治疗具有重要意义。在药物动力学研究中，通常将药物体内转运的速率过程分为如下三种类型。

1.一级速率过程（first order processes）

一级速率过程指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比，也称一级动力学过程。一级速度过程有以下特点：①半衰期与剂量无关；一次给药的血药浓度-时间曲线下面积（area under curve，AUC）与剂量成正比；一次给药后尿排泄量与剂量成正比。多数药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄等动态变化过程都表现一级速率过程的特点。

2.零级速率过程（zero order processes）

零级速率过程系指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关，亦称零级动力学过程。临床上恒速静脉滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释放速度即为零级速率过程。消除具零级速率过程的药物，其生物半衰期随剂量的增加而延长；药物从体内消除的时间取决于剂量的大小。

3.非线性速率过程（nonlinear processes）

当药物半衰期与剂量无关、AUC与剂量成正比时，其速率过程称为线性速率过程，一级速率过程即为线性速率过程。如药物浓度较高而出现饱和现象时，其在体内动态变化过程不具有上述特征，半衰期与剂量有关、血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成正比，此时的速率过程被称为非线性速率过程。药物体内动态变化过程可以用Michaelis-Menten方程描述，因而也称米氏动力学过程。

非线性速度过程的产生，通常是由于药物的体内过程有酶和载体的参与，当药物在高浓度时，药物的代谢酶被饱和（或）参与药物透膜过程的载体被饱和。因此，非线性速度过程的产生大都与给药剂量有关。在非线性速度过程中，当药物浓度较高而出现酶被饱和时的速度过程称之为能力限定过程（capacity limited processes）。

（二）药动学模型

定量描述药物体内过程的动态变化规律常需借助多种模型加以模拟，房室模型（compartment model）是目前最常用的药动学模型。房室模型是将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室（compartments），把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统。根据药物在体内的动力学特性，房室模型可分为一室模型、二室模型和多室模型。一室模型和二室模型数学处理较为简单，应用最广泛。

1.一室模型（one compartment model）

药物进入体内以后，迅速分布于各组织器官，血液与各组织脏器间很快达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室，称之为单室模型或一室模型。如图2-1左，可将人体视为单一圆柱形容器，容积为V1，药物进入后瞬间均匀分布，更直观的表达见图2-1右。但实际上，单室模型并不意味着所有身体各组织在任何时刻的药物浓度都一样，但要求机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。

2.二室模型（two compartment model）

药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即“二室模型”。在二室模型中，一般将血流丰富以及药物分布能瞬时达到与血液平衡的部分划分为一个“房室”，称为“中央室（central compartment）”；而将血液供应较少，药物分布达到与血液平衡时间较长的部分划分为“外周室（peripheral compartment）。如图2-2左，可将人体视为两个底部相连的圆柱形容器，分别为中央室（容积V1）和外周室（容积V2），药物进入体内后在中央室和外周室间自由往返转运并从中央室消除，药物在中央室瞬间均匀分布并达到峰浓度，但进入外周室的速度较为缓慢，其中的药物浓度升高或下降均较为缓慢；图2-2右示给药后瞬间动静脉血流、心、肾等器官药物很快达到峰浓度，其余组织器官药物分布较慢。

3.多室模型（multicompartment model）

若在上述二室模型的外室中又有一部分组织、器官或细胞内药物的分布更慢，则可以从外室中划分出第三隔室。分布稍快的称为“快速外周室”。分布慢的称为“缓慢外周室”，由此形成三室模型（图2-3）。按此方法，可以将在体内分布速率有多种水平的药物按多室模型进行处理。如图2-3左，可将人体视为三个底部相连的圆柱形容器，药物进入体内后在中央室（容积V1）和快速外周室（容积V2）、缓慢外周是（容积V3）中自由往返转运并从中央室消除，药物在中央室瞬间均匀分布并达到峰浓度，但进入快速外周室较慢，进入缓慢外周室更慢；图2-3右示注药后瞬间动静脉血流、心、肾等器官中（类似中央室）药物很快达到峰浓度，而那些点状部分的组织（类似快速外周室）较为缓慢，其余区域（类似缓慢外周室最为缓慢）。

（三）房室判断

由上可知，房室模型中的房室划分主要基于速度论，即依据药物在体内各组织或器官的转运速率确定，转运速率相同的那些部位均视为同一房室。但这里的房室只是一个假设空间，其划分与解剖部位和生理功能无关，不代表解剖学上的任何一个组织或器官，因此房室模型的划分具有抽象性和相对性。尽管如此，“房室”仍然具有客观的物质基础，对多数药物而言，血管分布丰富、血液流速快、流量大的组织器官可以称为“中央室”，如：血液、心、肝、脾、肺、肾等；与中央室比较，血管分布较少、血液流速慢、流量小的组织器官可以称为“外周室”，如骨骼、脂肪、肌肉等。同一房室中的各组织部位的药物浓度并不一定相同，但药物在其间的转运速率相同或相似。

值得注意的是同一药物在某些情况下可能划分为二室模型，有些情况下则划分为三室模型，受多种因素影响。但房室数不是判断优劣的标准，“所有的模型多是错误的，但一些模型是有用的”，应该记住的是“应从建模者的角度考虑问题”，主要考量所得模型是否有利于临床治疗或判断。

三、药动学参数的意义

（一）速率常数（rate constant）

速率常数是描述速度过程的重要的动力学参数。速率常数的大小可定量比较药物转运速度的快慢，速率常数越大，该过程进行也越快。速率常数用“时间”的倒数为单位。一定量的药物从一个部位转运到另一部位，转运速率与转运药物量的关系用式2-1表示为：

（2-1）

式中dX/dt为药物转运速率；X为药物量；k为转运速率常数，表示单位时间内药物转运量与药物现存量之间的比值，例如k=0.15h-1，表示剩余药量中每小时有15%药物被转运；n为级数。当n=1时，k为一级转运速率常数；当n=0时，k为零级转运速率常数。在描述不同的药物体内过程时，k则表示该过程的不同速率常数。图2-4以含吸收过程的三室模型为例，描述了常见的速率常数，注意当删除图2-4左侧虚框内的第三室时，药动学模型简化为二室；如同时删除左右两侧虚框内的第二、第三室，模型简化为一室。此外，常用Ke表达尿液排泄速率常数，k表示总消除速率常数。

需要说明的是，总消除速率常数反映体内的总消除情况，包括经肾排泄、胆汁排泄、生物转化以及从体内消除的一切其他可能的途径。因此k为各个过程的消除速率常数之和，其加和性是一个很重要的特性。

（二）生物半衰期（biological half life time）

生物半衰期指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间，常以t1/2表示，取“时间”为单位。生物半衰期是衡量药物从体内消除快慢的指标。该参数由测定血浆或血清浓度的衰变求得，称为表观血浆（或血清）半衰期更确切。按一级消除的药物半衰期和消除速率常数之间的关系可用式2-2表示：

（2-2）

显然，无论药物的初始量或浓度是多少，一级消除药物t1/2是一个常数。一般来说，代谢快、排泄快的药物t1/2短；反之t1/2则较长。t1/2是线性药物的特征参数，不因药物剂型或给药方法（剂量、途径）而改变。临床多用t1/2来反映药物消除的快慢，是制定给药方案的主要依据之一。同一药物用于不同个体时，由于生理与病理情况的不同，t1/2可能发生变化。为此，根据患者生理与病理情况下不同的t1/2制订个体化给药方案，对治疗浓度范围小的药物是非常必要的。

（三）表观分布容积（apparent volume of distribution）

表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，即体内药物按血药浓度分布时，所需体液的总体积。对于单室模型的药物而言，分布容积与体内药量X和血药浓度C之间存在下列关系：

（2-3）

V是药物的特征参数，对于某一特定药物来说，V是个确定的值，值的大小反映该药的分布特性。其本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义，是“表观”的，主要反映药物在体内分布广窄的程度，其单位为L或L·kg-1。一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性药物在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超过体液总体积。因此，我们可以通过分布容积来了解药物在体内的分布情况。

（四）清除率（clearance）

清除率是单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。清除率常用“CL”表示，又称为机体总清除率（total body clearance，TBCL）。CL是表示从血液或血浆中清除药物的速率或效率的药动学参数，其单位为L/h或L·/（h·kg）。清除率可用于与药物消除有关的任何组织器官。一级消除过程药物的清除率等于各消除器官清除率之和，具有加和性，可表示为CL=CLr+CLnr。其中CLr为肾清除率，CLnr为非肾清除率，如无其他清除途径，药物清除率就等于肾清除率加肝清除率（CLh），表示为CL=CLr+CLh。

清除率是k与V的乘积，而后两者均为常数，因此CL也是一个常数。实际上，只要药物消除速率是一级过程，CL就是常数。

（五）血药浓度-时间曲线下面积

血药浓度-时间曲线下面积是指血药浓度数据对时间作图所得的曲线下的面积（图2-5）。它是评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度。药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度最大值称为药物峰浓度（peak concentration，Cmax），达到药峰浓度所需的时间为药峰时间（peak time，Tmax）。（图2-6）两者是反映药物在体内吸收速率的两个重要指标，常被用于制剂吸收速率的质量评价。与吸收速率常数相比，它们更能直观和准确地反映出药物的吸收速率，因此更具有实际意义。

（六）生物利用度（bioavailability，F）

生物利用度是指药物经血管外给药后，被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标。生物利用度可以分为绝对生物利用度（FA）和相对生物利用度（FR），前者主要用于比较两种给药途径的吸收差异，而后者主要用于比较两种制剂的吸收差异（图2-7，图2-8），如式2-4。

（2-4）

制剂的生物利用度研究主要考虑三个参数，即Cmax、Tmax以及AUC。通常用AUC反映药物的吸收程度，同一受试者，AUC大，表示吸收程度大。Cmax和Tmax的大小综合反映药物制剂的吸收、分布、代谢和排泄情况，同一受试者中，Cmax和Tmax主要与药物制剂有关。

四、药动学对老年患者用药的意义

老年人胃壁细胞功能降低，使胃酸分泌减少，由于黏膜及肌肉萎缩，可使胃肠蠕动减慢。消化液及消化酶减少，同时胃肠道血流量减少，这些变化随着年龄增加而加重，可能影响药物的吸收，但由于增龄后肾排泄药物也减慢，使血药浓度改变不大。从整体看来，老年人与年轻人在药物吸收方面差异无显著性，但须注意的是老年人常同时患多种疾病，服多种药物，药物间相互作用可影响吸收。随着年龄增加，体液总量减少。主要是细胞内液减少，同时体内脂肪成分逐年增加，特别是女性老年人体内脂肪的增加尤为明显；老年血浆白蛋白含量也随年龄增长而降低。基于上述变化可使机体发生如下变化：①水溶性药物易集中于中央室，使分布容积减少，而使血药浓度增高；②脂溶性药物易分布到周边室。主要是分布到脂肪组织中，使分布容积增大，在脂肪组织中暂时蓄积，使之作用持久、加强，同时在老年人分布容积的改变，将会影响到给药间隔时间；③血浆内有药理活性的游离型药物相对增加，可使药理活性增强或增加其毒性反应。多数药物都不同程度地与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，特别是血浆蛋白结合率高的药物用于老年患者，如不减少剂量，易产生毒性反应。还须注意的是老年人多同时应用几种药物，多种药物间可相互竞争与血浆蛋白结合，使某种药物在血浆中游离型增加；④老年人随年龄增长，药物与红细胞及血浆中的α1-酸性糖蛋白结合减少，使游离型的血药浓度增加。

肝脏是药物代谢的主要场所，随着年龄的增长，肝脏的代谢解毒功能降低。老年人肝脏重量减轻，肝细胞数减少，肝血流量降低，白蛋白与凝血因子的生成减少，肝脏酶活性降低，使药物的代谢减慢，作用时间延长，增加毒性反应或对肝脏的损伤，故给老年人应用主要经肝代谢的药物时应适当调整剂量。此外，也有些必须经过肝脏转化后才有药理活性的药物，如可的松和泼尼松在肝脏转化为氢化可的松和泼尼松龙后方能发挥作用，故老年人或肝功能不良者应使用氢化可的松或泼尼松龙。

肾脏是药物排泄的重要器官，老年人的肾血流量仅为成年人的30%～50%，有功能的肾小球数减少，肾小球与肾小管的功能减退，因而肾小球的滤过、肾小管与集合管的分泌与重吸收功能均降低，结果药物的清除率降低，其半衰期延长，药物在体内蓄积，增加毒副作用，那些主要由肾以原型排出的药物或肾毒性大的药物的半衰期在老年人明显延长。对肾功能不良的老年人应根据其肌酐清除率决定给药剂量与给药间隔时间，有条件最好能开展血药浓度监测，根据血药浓度水平，制订合理的个体化给药方案。才能真正提高疗效，减少毒副作用的发生率。

第二节　老年患者药效学特点

药物效应动力学（pharmacodynamics）简称药效学，主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，其内容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生物化学、生理学和形态学变化，药物作用的全过程和分子机制。药物效应动力学的研究为临床合理用药、避免药物不良反应和新药研究提供依据，也为促进生命科学发展发挥重要作用。老年药效学改变是指机体效应器官对药物的反应随年龄而改变。老年人由于患有多种疾病、合用多种药物、体内重要器官和各系统功能增龄性降低、受体数目及亲和力等发生改变，而使药物反应性调节能力和敏感性改变。老年药效学改变的特点是：对大多数药物的敏感性增高、作用增强，仅对少数药物的敏感性降低，药物耐受性下降，药物不良反应发生率增加，用药依从性较差而影响药效。

一、药物的基本作用

药物作用是指药物与机体生物大分子相互作用所引起的初始作用。药理效应是药物引起机体生理，生化功能的继发性改变，是机体反应的具体表现。通常药理效应与药物作用互相通用，但当二者并用时，应体现先后顺序。药理效应是机体器官原有功能水平的改变，功能增强称为兴奋；功能减弱称为抑制。药物作用的方式，根据药物作用部位分为局部作用和吸收作用。局部作用指在用药部分发生作用，几乎无药物吸收。吸收作用又称全身作用，指药物经吸收入血，分布到机体有关部位后再发挥作用。药物的治疗作用指患者用药后所引起的符合用药目的的作用，有利于改变患者的生理，生化功能或病理过程，使机体恢复正常。根据药物所达到的治疗效果分为对因治疗和对症治疗。凡是不符合用药目的的并给患者带来不适或痛苦的反应统称为药物的不良反应。根据治疗目的，用药剂量大小或不良反应严重程度，分为：①副作用：指药物在治疗剂量时，出现的与治疗目的无关的不适反应；②毒性反应：在药物剂量过大或体内蓄积过多时发生的危害机体的反应，一般较为严重。又分为急性毒性反应和慢性毒性反应；③变态反应：指机体受药物刺激所发生的异常免疫反应，可引起机体生理功能障碍或组织损伤，又称过敏反应；④后遗效应：在停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时仍残存的药理效应；⑤继发反应：指由于药物的治疗作用引起的不良后果；⑥停药反应：指长期服用某些药物，突然停药后原有疾病的加剧，又称反跳反应；⑦特异质反应：指某些药物可使少数患者出现特异质的不良反应，与遗传有关，属于遗传性生化缺陷。

二、药物的量效关系

药物所用的分量称为剂量。出现疗效所需的最小剂量称为最小有效量；开始出现中毒性反应的最小剂量称为最小中毒量；在最小有效量和最小中毒量之间可产生期望的疗效而又不易中毒的剂量称为治疗量；极量是达到最大治疗作用，但尚未引起毒性反应的剂量；超过最小中毒量引起毒性反应的剂量称为中毒量；引起半数动物中毒的剂量称为半数中毒量；引起半数动物死亡的剂量称为半数致死量。药物效应的强弱与药物的剂量大小或浓度高低呈一定的关系，即剂量-效应关系，简称量效关系。可用量效曲线表示，见图2-9。

三、药物的作用机制

药物的作用机制主要探讨药物如何引起机体作用。药物效应是药物小分子和机体生物大分子相互作用的结果，是机体细胞原有功能水平的改变，因此要从细胞各级水平去探讨。大多数的药物作用于受体发挥药理作用，酶是药物作用的主要靶标，药物作用于细胞膜离子通道，影响核酸代谢，参与或干扰细胞代谢，改变细胞周围环境的理化性质，影响生理活性物质及其转运，影响免疫功能。

四、受体学说

受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，如细胞内第二信使的放大、分化、整合，触发后续的药理效应或生理反应。一个真正的受体具有以下特征：①饱和性；②特异性；③可逆性；④高灵敏度；⑤多样性。

（一）受体的类型

根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点，可分为四类：①离子通道受体（配体门控通道受体），这一家族是直接连接有离子通道的膜受体，存在快反应细胞膜上，由数个亚基组成，起着快速的神经传导作用；②G蛋白偶联受体，这一家族是通过G蛋白连接细胞内效应系统的膜受体；③具有酪氨酸激酶活性的受体，这一家族是结合细胞内蛋白激酶，一般为酪氨酸激酶的膜受体；④调节基因表达的膜受体。

（二）作用于受体的药物

药物与受体结合后产生效应，首先，药物应具有亲和力，即药物能与受体结合；其次，因为还应具有内在活性才能激动受体而产生效应。药物与受体有很高的亲和力和内在活性，与受体结合后产生最大效应，称为完全激动药。部分激动药是指药物对受体具有较强的亲和力，但内在活性不强，即使增加剂量，也不能达到最大效应。受体拮抗药虽有较强的亲和力，但缺乏内在活性，故不能产生效应，但由于其占据了一定数量的受体，反而可以拮抗激动药的作用，又分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药。

（三）受体的调节

受体的调节是维持机体内环境稳定的一个重要因素，其调节方式有脱敏和增敏两种类型。①受体脱敏是指在长期使用一种激动药物后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。根据产生机制不同又分为同源脱敏和异源脱敏。同源脱敏指只对一种类型受体的激动药的反应性下降，而对其他类型受体激动药的反应性不变。异源脱敏指受体对一种类型的激动药脱敏，而对其他类型的受体激动药也不敏感；②受体增敏，与受体脱敏相反的现象，可因受体激动药水平降低或长期使用拮抗药而造成。

五、老年患者药效学特点

老年人生理功能减退，对药物敏感性增高，作用增强，药物不良反应发生率也增高。

（一）对中枢抑制药敏感性增加

因老年人高级神经系统功能减退，脑细胞数、脑血流量和脑代谢均降低，因此，对中枢抑制药很敏感。例如：对有镇静作用或镇静不良反应的药物，均可引起中枢的过度抑制；对吗啡的镇痛作用、对吸入麻醉药氟烷和硬膜外麻醉药利多卡因、对苯二氮类（安定　、氯氮、硝西泮等）敏感性增加，故而，用药剂量应相应减少；巴比妥类在老年人可引起精神症状，从轻度的烦躁不安到明显的精神病，此现象不仅见于长期用药者，而且也见于首次用药的老年人，因此老年患者不宜使用巴比妥类。据报道，19例患者用安定作为胃肠内镜检查前镇静用药，其所需静注安定剂量老年人比青年人小。对23例因进行心脏复律而接受安定的老年患者，其达到镇静的平均使用剂量为0.2mg/kg，而中年人达到与老年人同等镇静程度的剂量则需0.5mg/kg，表明老年人对安定的敏感性明显增高。老年人使用吗啡易引起敌对情绪、对吗啡引起的呼吸抑制更为敏感，同样剂量吗啡的镇痛作用老年人明显强于青年人。如在双盲法条件下，对712例术后急性疼痛的患者，肌注10mg吗啡和20mg喷他佐辛后，其疼痛减轻程度老年人比青年人明显。据报道，老年人大脑对麻醉性镇痛药高度敏感，使用年轻患者的常用剂量时，可产生过度镇静，出现呼吸抑制和意识模糊，而较小剂量则可缓解疼痛。

（二）使影响内环境稳定的药物作用增强

老年人内环境稳定调节能力降低，使影响内环境稳定的药物作用增强。①血压调节功能不全，易引起体位性低血压。老年人压力感受器反应降低，心脏本身和自主神经系统反应障碍，血压调节功能不全，致使抗高血压药的作用变得复杂化，很多药物可引起体位性低血压，其发生率和程度比青壮年高，特别是当给予吩噻嗪类（如氯丙嗪）、α肾上腺素受体阻滞剂（如酚妥拉明）、肾上腺素能神经元阻断剂（如利血平）、亚硝酸盐类血管扩张剂、三环抗抑郁药、普鲁卡因胺、抗高血压药和利尿药等最为明显。表明老年人内环境稳定功能损害时，可影响药物的效应；②体温调节能力降低，应用氯丙嗪等药易引起体温下降。由于老年人体温调节功能降低，当应用氯丙嗪、巴比妥、安定、三环抗抑郁药、强镇痛药、乙醇等药物时，易引起体温下降；③使用胰岛素时，易引起低血糖反应。

（三）对肝素及口服抗凝药非常敏感，易产生出血并发症

鉴于老年人肝脏合成凝血因子的能力减退，故对肝素及口服抗凝药非常敏感，易产生出血并发症。由于老年人肝脏合成凝血因子的能力减退，通过饮食摄入维生素K减少，或维生素K在胃肠道吸收减少，使维生素K缺乏，以及老年人血管变性，止血反应减弱，故对口服抗凝药华法林和肝素的作用比青壮年敏感，易产生出血并发症。

（四）老年人对肾上腺素敏感

小剂量肾上腺素对年轻人并不能引起肾血管明显收缩，而同样剂量的肾上腺素却可使老年人肾血流量降低50%～60%、肾血管阻力增加2倍以上。

（五）对少数药物敏感性降低、反应减弱

老年人对β-肾上腺素能受体激动剂及阻断剂的反应均减弱。由于老年人心脏受体数目减少和亲和力下降，对β肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素的敏感性降低，使用同等剂量的异丙肾上腺素其加速心率的反应比青年人弱；β受体阻滞剂普萘洛尔的减慢心率作用（阻断运动性心率增加的作用）也见减弱。对阿托品的增加心率作用减弱，青年人用阿托品后，心率可增加20～25次/分，而老年人仅增加4～5次/分，其原因可能与老年人迷走神经对心脏控制减弱有关。

（六）对药物耐受性降低

老年人对药物耐受性降低，尤其是女性。①多药合用耐受性明显下降：老年人单一或少数药物合用的耐受性较多药合用为好，如利尿药、镇静药、安定药各一种并分别使用，可能耐受性良好，能各自发挥预期疗效。但若同时合用，则患者不能耐受，易出现体位性低血压。所以，合并用药时，要注意调整剂量，尽量减少用药品种；②对胰岛素和葡萄糖耐受力降低。由于老人大脑耐受低血糖的能力也较差，故易发生低血糖昏迷；③对易引起缺氧的药物耐受性差。因为老年人呼吸、循环功能降低，应尽量避免使用这类药物；④老年人肝功能下降，对利血平等损害肝脏的药物耐受力下降；⑤对排泄慢或易引起电解质失调的药物耐受性下降。老年人由于肾调节功能和酸碱代偿能力较差，输液时应随时注意调整，对于排泄慢或易引起电解质失调药物耐受性下降，故使用剂量宜小，间隔时间宜长，如有条件应经常检查排出量。通常50岁以上的老年人，每增加1岁，可减少成人用量的1%。

（宋蕴安　张马忠）

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