第五章　老年麻醉药理

在2013年美国麻醉医师协会（ASA）年会上，美国提出要建立老年麻醉国际联盟，2014年将正式启动联盟的相关工作，其核心目标之一就是建立老年患者麻醉指南，要求麻醉医师在围术期必须充分了解老年患者的病理生理特点，以及年龄对麻醉药药理效应的影响，通过合理用药，保障老年患者的医疗安全。本章节将重点讨论目前常用的静脉、吸入以及局部麻醉药应用于老年患者的有关药理学知识和特点。

第一节　静脉麻醉药

对于使用静脉麻醉药的老年患者而言，围术期并发症主要源于全身麻醉诱导药物过量、术中血流动力学不稳定、重要脏器灌注不足、苏醒延迟、药物代谢缓慢、术后残余血药浓度偏高以及拔除气管导管后发生胃内容物反流误吸等。因此，有必要全面了解年龄对常用静脉麻醉药的药理学影响，从而提高老年患者的麻醉质量，尽量减少围术期麻醉相关并发症。

一、镇静麻醉药

静脉镇静催眠药虽然均通过作用于γ-氨基丁酸（GABA）受体而起作用，然而不同药物的生物化学及药代药效动力学存在较大差异。

（一）硫喷妥钠

硫喷妥钠为短时作用的巴比妥类药物，常用于静脉麻醉诱导。临床推荐的诱导剂量是2～4mg/kg，30秒左右即进入麻醉状态，意识完全消失。然而大量临床研究证实老年患者全麻诱导时硫喷妥纳的需求量明显低于年轻人（大约减少30%左右），当年龄从20岁增至80岁时，诱导剂量每10年减少1mg/kg，最大降幅可达60%。虽然老年人所需的诱导剂量较低，然而有研究发现老年人意识消失时硫喷妥纳的血药浓度与年轻人没有显著差异，这提示年龄对硫喷妥钠的药效动力学无明显影响，而主要改变其药代动力学，可能通过以下机制，导致麻醉诱导需求量降低。

1.脂溶性高

静脉注射后通过血-脑屏障，迅速进入脑内达到麻醉效果，随后再分布到全身脂肪组织中。老年患者药物初始分布容积通常减小，且中央室向周围室快速清除的速率降低，即从脑内进入脂肪组织的速率降低，因此效应室血药浓度达到峰值后下降缓慢，从而产生更明显且持久的麻醉作用。

2.表观分布容积

有学者对硫喷妥钠最大效应时的表观分布容积进行评估，发现20～45岁年龄组和66～80岁年龄组患者间无显著差异。然而66～80岁年龄组患者脂肪组织所占身体重量的比例随年龄增加而上升，因而增加了脂溶性药物的分布容积，再加上老年人肝肾对药物的代谢功能相应减弱，使得老年患者以较低剂量即可达到麻醉效应。

3.游离药物增加（约为72%～86%）

与年轻人相比，尽管其血浆蛋白结合率较高，但血浆白蛋白含量及药物结合力偏低，因此容易导致大量游离形式的药物向大脑转运，从而增强药效，产生更明显的麻醉作用。

虽然有研究探讨诸如性别、体重指数、心肺功能等因素对硫喷妥钠诱导需求量的影响，但是只有年龄被公认是影响硫喷妥钠诱导需求量的最重要指标。此外，硫喷妥钠用于老年人麻醉诱导必须缓慢注射，同时考虑老年人的个体差异，根据个体对药物的反应，调整剂量。

（二）丙泊酚

丙泊酚具有起效快、苏醒迅速且功能恢复完善、术后恶心呕吐发生率低等药理学优点，已成为目前最常用的镇静催眠药之一，普遍用于全麻诱导和维持。然而丙泊酚对血流动力学的影响明显，使其在老年患者的应用受到一定限制。有报道老年人对丙泊酚的敏感性高于年轻人，达到意识消失所需的剂量和血药浓度较低，使用常规剂量时低血压的发生率较高。有学者比较了不同年龄人群全麻诱导时丙泊酚的需求量，结果发现60岁以下和60岁以上患者诱导剂量分别为2.25～2.5mg/kg和1.5～1.75mg/kg。另一项对60例19～69岁的患者所做的研究也提示麻醉维持阶段丙泊酚的需求量与年龄成负相关。这些研究结果与临床麻醉医师为了血流动力学稳定而降低老年患者麻醉诱导和维持阶段丙泊酚用量的做法相一致，然而其原因相对复杂，可能涉及以下药代和药效动力学机制。

1.脂溶性极高

广泛分布于包括脂肪在内的所有的体液组织。高龄往往伴随体液总量，特别是血容量的减少，这表明老年患者丙泊酚的初始中央室分布容积降低，因此使用常规剂量诱导和维持时，老年患者血药浓度相对偏高。

2.药物代谢符合三室模型

除初始中央室分布容积外，研究发现快速分布容积、快速分布清除率、慢分布容积、慢分布清除率均受年龄影响，随年龄增长而降低，导致中央室药物浓度偏高，因此要使老年人达到年轻人相同的镇静效果，丙泊酚所需剂量可减少30%左右。

3.老年人心输出量降低

研究发现心输出量是决定丙泊酚诱导剂量的重要因素之一，心输出量随年龄增加而降低，老年人与年轻人相比可降低25%～30%，因此诱导需求量也相应降低30%。

4.游离药物增加

丙泊酚的蛋白结合率高达98%，虽然药物与血浆蛋白结合受年龄影响不大，但老年人血浆白蛋白含量随年龄增长有所降低，年轻人血浆白蛋白约占血液中总蛋白的50%～60%，而65～70岁老年人可减少到35%～40%左右。因此老年人静脉注射后血浆游离状态的药物浓度高于年轻人，镇静催眠效果更明显。

5.肝血流量减少

丙泊酚主要通过肝脏代谢，25岁以后肝血流量每年递减0.5%～1.5%，65岁老年人的肝血流量仅为年轻人的40%～50%。此外，肝代谢酶的活性也随年龄增长而降低。因此丙泊酚的代谢清除率要低于年轻人，血浆中的药物消除延缓，导致血药浓度相应增加，药效明显且持久。

6.中枢敏感性增加

与年轻人相比，老年人中枢神经系统的某些受体处于高敏状态，对药物的敏感性增加，常规剂量即可能出现较强的药理效应。有学者比较年轻人和老年人丙泊酚诱导达到镇静催眠效应时50%最大效应浓度（CE50），结果显示20～40岁年轻人CE50值为2.35μg/ml，而65～80岁老年人CE50值仅为1.25μg/ml。

由于丙泊酚有明显的血管扩张作用，目前有大量关于老年人应用丙泊酚时出现低血压及相关并发症的报道。其原因包括血管平滑肌舒张，心肌负性肌力作用，交感神经抑制以及压力感受器调节机制受损等。有学者比较丙泊酚对不同年龄组患者血流动力学的影响，发现老年人达到收缩压最大下降时的CE50为2μg/ml，而年轻人为4.5μg/ml。此外，老年人达到收缩压下降最大效应所需时间为10.2分钟，而年轻人仅为5.7分钟。总之，老年患者达到与年轻人相同的镇静程度和麻醉深度时，丙泊酚对老年患者血流动力学的影响显著，且低血压及相关并发症将延迟出现。因此，当丙泊酚用于老年人全麻诱导及维持，其剂量应相对减少，注射时间相应延长，宜根据临床效应采用滴定式给药方法，例如靶控输注技术（TCI），尽量维持老年患者围麻醉期血流动力学稳定。

（三）依托咪酯

依托咪酯是非巴比妥类静脉镇静药，由于其对血流动力学影响较小，目前成为老年患者麻醉诱导的常用药物之一。与其他镇静催眠药一样，依托咪酯诱导需求量随年龄增加而减少，成年人常规诱导剂量为0.2～0.3mg/kg，而老年人为0.15～0.2mg/kg，可能涉及以下药理学机制。

1.依托咪酯静脉注射后，很快进入脑和其他血流灌注丰富的器官，然后是肌肉、脂肪组织等摄取较慢的组织和器官，其分布符合三室开放模型。80岁老年人依托咪酯初次分布容积显著降低，与20岁年轻人相比减少了42%，导致静脉注射后血药浓度明显高于年轻人，因此诱导需求量可相应减少。

2.依托咪酯肝脏清除率较高，可达18～25ml/（kg·min），在肝脏和血浆内被酯酶迅速水解而失去活性。老年人肝脏血流量及肝脏药物代谢酶活性下降，导致依托咪酯清除率随年龄增加而降低。

3.研究显示依托咪酯主要的药效动力学参数如CE50与年龄无明显相关性。因此，老年人全麻诱导所需依托咪酯的剂量相对降低，主要是由于年龄相关的药代动力学改变，而非药效动力学改变。

4.有临床研究比较四种常用静脉麻醉药（依托咪酯、丙泊酚、硫喷妥钠、咪达唑仑）用于老年患者全麻诱导，发现对老年患者血流动力学的影响由大到小依次为丙泊酚＞咪达唑仑＞硫喷妥钠＞依托咪酯。因此，对心功能较差和血容量不足的老年患者施行全麻时，依托咪酯常作为首选的静脉麻醉诱导药。

除血流动力学稳定的优势外，依托咪酯还具有中枢神经系统保护作用。常规诱导剂量（0.2～0.3mg/kg）可使脑血流下降34%，脑氧代谢下降45%，而平均动脉压却不变，在降低颅内压和脑代谢的同时保持脑灌注压，因此特别适用于血流动力学不稳定、脑功能存在潜在损害的老年患者的麻醉诱导和维持。由于可能出现的暂时性肾上腺皮质功能低下，依托咪酯用于麻醉维持不宜超过3h。值得注意的是对合并心功能受损的老年患者，依托咪酯也可引起明显的负性肌力作用，导致收缩压、舒张压、平均动脉压、心率和心指数均有下降，心、脑等重要脏器的血供和氧供减少。因此依托咪酯用于严重冠心病和脑血管硬化的老年患者时应更加谨慎。

（四）咪达唑仑

咪达唑仑属于苯二氮类药物，具有抗焦虑、镇静、催眠、肌肉松弛、抗惊厥等作用。药理作用特点为起效快，代谢灭活快，持续时间短，可用于无痛内镜检查及全麻诱导。有学者报道，45～85岁接受内镜检查患者达到镇静所需的咪达唑仑剂量与年龄呈负相关。此外临床麻醉医师发现，老年人麻醉诱导所需的咪达唑仑剂量（0.02～0.07mg/kg）明显低于年轻人（0.1～0.2mg/kg），原因与其药代和药效动力学有关。

1.咪达唑仑的清除主要依赖肝肾代谢，作为最容易受年龄影响的药代动力学因素，咪达唑仑的清除半衰期在老年人为5.6小时，比年轻人（2.1小时）显著延长，而血浆总体清除率可降低40%。除此以外，咪达唑仑大部分药代动力学参数如总分布容积、中央室分布容积、分布清除率、血浆蛋白结合率等均不受年龄影响。因此从药代动力学角度分析，年龄仅可能影响麻醉维持阶段咪达唑仑的用量，而对其诱导剂量影响较小。也有学者指出咪达唑仑的血浆蛋白结合率为96%，因此伴随衰老出现的低蛋白血症，可造成游离活性药物浓度升高，药效增强或作用时间延长，从而影响麻醉诱导和维持剂量。

2.药效动力学的临床研究发现80岁年龄组患者对口头指令发生反应的CE50值比40岁年龄组患者减少25%。此外，一项应用中间频谱脑电图评估镇静程度的研究发现老年受试者对咪达唑仑镇静催眠效应的敏感性较高，达到目标镇静程度所需剂量仅为年轻受试者的一半。老年人对咪达唑仑敏感性的提高可用中枢神经系统受体数量和细胞功能的改变来解释。

总之，老年人麻醉诱导所需咪达唑仑的剂量偏低与其药效动力学的改变有关，而麻醉维持所需咪达唑仑的剂量偏低与其药代和药效动力学的改变均有关。特别值得注意的是，老年人若合用咪达唑仑和其他镇静剂，可能产生协同效应，更应降低咪达唑仑的剂量。

近年来术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）日益受到重视，高龄是唯一公认的高危因素。有研究表明，年龄大于65岁老年患者POCD发生率是年轻人的2～10倍，年龄大于75岁老年患者POCD发生率比年龄在65～75岁的患者高3倍。有关咪达唑仑对影响POCD的动物研究存在争议，有报道咪达唑仑对老年大鼠认知功能没有明显影响，也有研究发现咪达唑仑会造成新生大鼠大脑部分区域神经细胞凋亡，从而影响成年后的学习认知功能。相关临床研究也存在争议，有学者发现术前使用咪达唑仑可降低老年患者术后长期POCD的发病率，也有研究提示咪达唑仑可增加老年患者术后1周内POCD的发病率。总之，咪达唑仑对老年患者POCD的发生是否有保护或诱发作用还需进一步证实。

（五）氯胺酮

氯胺酮非巴比妥类静脉麻醉药，通过拮抗N-甲基-D天冬氨酸受体，可选择性抑制丘脑内侧核，阻滞脊髓网状结构束的上行传导，兴奋边缘系统，对中枢神经系统中的阿片受体也有一定的亲和力。氯胺酮起效快，有轻度镇静、遗忘与良好镇痛作用，适用于各种浅表、短小手术的麻醉，诊断性检查的麻醉以及其他麻醉方法的辅助麻醉。然而由于以下药理学特点，应慎用于老年患者。

1.大量研究已明确证实高龄是术后谵妄和认知功能障碍的高危因素，而氯胺酮在麻醉苏醒期会引起幻觉、躁动不安、噩梦及谵妄等精神症状，此作用在老年患者往往更加明显，可导致患者康复延迟、并发症增多、病死率增加、住院天数延长、住院费用增加等。

2.虽然氯胺酮的呼吸抑制作用轻微，但如静脉给药剂量过大或注药速度过快，仍可引起明显的呼吸抑制，表现为呼吸频率减缓和潮气量降低，甚至呼吸暂停。其对老年人的呼吸抑制作用更加明显。

3.老年人常合并高血压、动脉硬化、冠心病等循环系统疾病，而氯胺酮对循环系统有交感兴奋作用，能增强心率、心肌收缩力和血压，从而使心肌耗氧量增多，诱发严重高血压、急性心肌缺血以及急性冠脉综合征。

4.氯胺酮的代谢与肝脏微粒体酶有关，老年人肝血流减少，肝脏微粒体酶活性降低，因此氯胺酮的清除率减弱，药物作用时间延长。有个案报道氯胺酮麻醉手术后老年患者昏睡长达18小时。

总之，对老年患者应用氯胺酮麻醉的剂量需要格外谨慎，宜减量分次用药，并加强呼吸循环监测。

（六）右美托咪定

右美托咪定是高选择性α2-肾上腺素受体激动剂，具有剂量依赖的镇静催眠、抗焦虑、镇痛、抑制交感活性、抑制应激反应、抗寒战、减少术后恶心呕吐、减少谵妄及术后认知功能障碍、维持围术期血流动力学稳定等作用。虽然右美托咪定的药代动力学特性不随年龄而改变，研究发现年轻（18～40岁）、中年（41～65岁）和老年（≥65岁）受试者右美托咪定的药代动力学无显著差异，然而当其用于老年人时应注意以下问题。

1.右美托咪定引起的血流动力学常呈双相变化，一般先出现短时间升压，随后发生持久性降压，可降至低于基础值15%左右，而老年患者更明显。α2肾上腺素能受体受体激动药对心血管系统的主要作用是减慢心率，心肌收缩力、心输出量和血压下降，文献报道其对全身血管阻力（systemic vascular resistance，SVR）的影响不一致，但总体偏向于重要器官血流保持不变。上海交通大学医学院附属仁济医院研究报告指出：选择全麻术后入SICU的患者38例，按照年龄分为老年组（年龄65～80岁，n=18）和中青年组（年龄18～64岁，n=20）。在患者术后Ramsay评分≤3分时持续静脉输注右美托咪定6.0μg/（kg·h），10分钟后停药，应用阻抗心动图记录用药前即刻（基础值）及用药后5、10、30和60分钟的收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、心率（heart rate，HR）、心脏指数（cardiac index，CI）、每搏量（stroke volume，SV）、SVR、心室收缩加速度指数（ventricular systolic acceleration index，VSACI）　及Ramsay评分。结果两组用药后达到Ramsay评分为3分的时间差异无统计学意义，但老年组Ramsay评分持续在3分以上的时间为62.28分钟±24.79分钟，长于中青年组的40.57分钟　±19.19分钟（P＜0.05）。与基础值相比，用药后两组SBP、DBP、HR和CI下降（P＜0.05），而SV和VSACI差异无统计学意义。结果表明持续静脉输注右美托咪定6.0μg/（kg·h）用于SICU老年患者镇静时，可引起CI、BP下降和HR减慢。临床试验也证实65岁以上老年人使用右美托咪定后心动过缓和低血压的发生率明显高于年轻人，主要是由于老年人血容量偏低、血管张力调节能力较弱，而右美托咪定降低了交感神经系统活性，从而导致心动过缓和低血压的发生。因此老年患者使用右美托咪定时需考虑降低剂量。

2.体内右美托咪定主要经肝脏代谢，经肾脏排泄，由于老年人肝肾血流量及功能比年轻人减低，导致右美托咪定的清除率下降，药效延长，因此老年患者需减少维持阶段的给药剂量。

综上所述，高龄可引起静脉麻醉药的药代动力学和药效动力学的改变，这些变化存在个体差异，且因药物的不同存在差异。因此麻醉医师不仅要对常用麻醉药的药理学特性有所了解，还应了解老年患者的病理生理特点。对老年患者而言，药物的选择（起效快、时效短）固然重要，然而给药的模式（缓慢、靶控）和剂量的计算（综合考虑年龄和体重）往往更为重要。

第二节　镇痛药

一、阿片类药

阿片类药目前仍广泛应用于接受手术治疗和急慢性疼痛治疗的患者。发挥镇痛作用的同时，可诱发循环和呼吸系统的不良反应，如掌握指征不严或应用剂量不当，在老年患者中可能产生严重后果，甚至危及生命。早在20世纪70年代，有学者提出术后镇痛时吗啡的剂量随年龄的增加而减少，年龄可作为术后镇痛时吗啡初始剂量的决定因素，老年患者的需求量仅为年轻患者的1/3。也有研究发现，年龄对阿片类药物的药代动力影响较小，却明显提高中枢神经系统对阿片类药的敏感性，因此80岁患者术中阿片类药物的需求量可减少约50%。在实际工作中，临床麻醉医师也习惯性降低老年患者围术期阿片类药的用量，然而到目前为止尚缺乏对此问题系统的药代和药效动力学解释。

（一）吗啡

吗啡是纯粹的阿片受体激动剂，有强大的镇痛作用，同时也有明显的镇静、呼吸中枢抑制以及外周血管扩张作用，在老年患者可导致过度镇静、呼吸抑制以及严重低血压等不良反应。目前认为年龄是决定吗啡用量的主要因素，这与其药代动力学及药效动力学相关。

1.老年患者中央室和外周室容积减少，吗啡的稳态分布容积仅为年轻患者的50%。因此原则上老年人吗啡需求量仅为年轻人的一半。

2.吗啡主要经肝脏代谢为活性代谢产物，后者经肾脏排出。随年龄增长，肝脏血流量和肝脏酶活性降低，同时肾小球滤过率下降，使吗啡的血浆清除率约降低35%，导致老年人吗啡平均消除半衰期（约4.5小时）明显长于年轻人（约2.9小时），活性代谢产物堆积，药效增强且持久。

3.老年人对吗啡的敏感性较高，同一剂量的镇痛效应可为年轻人的3～4倍，呼吸抑制程度是年轻人的4倍。

总之，老年患者使用吗啡应谨慎，首次剂量可从年轻人的1/3开始，根据药效逐渐滴定至满意为止，同时给予吸氧，进行SpO2和心电监护，避免低氧血症、低血压等呼吸循环系统的不良反应。

（二）哌替啶

哌替啶为人工合成的阿片受体激动剂，其作用机制与吗啡相似，但镇静、镇痛等作用仅相当于吗啡的1/10～1/8。哌替啶对呼吸有一定程度的抑制，且有类似奎尼丁样降低心肌应激性的作用，对心肌产生直接抑制。这些效应在老年人更加明显，可能涉及以下药理学机制。

1.哌替啶的蛋白结合率较低（40%～60%），而老年人血浆白蛋白含量及蛋白结合率均比年轻人有所下降，因此有更多的自由型活性药物分布到受体部位，从而增加药效。

2.哌替啶主要通过肝脏代谢，而老年人肝脏代谢率降低，静注哌替啶后清除率下降45%，清除半衰期由年轻人的4小时延长至7.5小时，从而导致药效增强而持久。

总之，老年人使用哌替啶时应从小剂量开始，且剂量需个体化调整。此外，由于哌替啶的代谢产物去甲哌替啶会导致中枢神经系统兴奋、震颤、癫痫发作以及术后谵妄，因此老年人使用时需特别谨慎。

（三）芬太尼

芬太尼为人工合成的强效麻醉性镇痛药，广泛应用于围术期镇痛，作用机制与吗啡相似，为阿片受体激动剂。有学者试图通过研究论证老年人芬太尼的需求量是否低于年轻人，该研究选取20例20～88岁的志愿者为研究对象，对其持续输注芬太尼，通过脑电图评估药物效应。研究结果显示产生相同效应所需芬太尼的剂量与年龄呈负相关，提示芬太尼的剂量应随年龄增加而减少。目前仍缺乏大规模药理学研究，但是老年人药物剂量下降可能涉及以下药理学机制。

1.有研究发现芬太尼大部分的药代动力学参数不随年龄增加而发生显著变化，唯有房室间的快速清除率随年龄增加而减慢，因此推测年龄对芬太尼的药代动力学影响不大。这一推测得到另一项研究的证实，显示单次静脉注射芬太尼后，35岁和90岁患者血药的峰浓度相差不超过3%。

2.芬太尼的清除依赖肝脏代谢，而肝血流量和代谢酶的活性随年龄增加而降低，使老年人芬太尼的清除半衰期延长，由年轻人的4.5小时延长至15小时，芬太尼的血浆清除率下降75%。因此老年人的芬太尼需求量较低，重复注射容易发生药物蓄积，导致延迟性呼吸抑制。

3.有学者通过脑电图效应研究年龄对芬太尼药效学的影响，发现达到相同脑电图效应时芬太尼的血药浓度与年龄呈负相关，达到相同程度脑电抑制时，88岁患者芬太尼的血药浓度仅为20岁患者的50%，提示老年人对芬太尼的敏感性明显高于年轻人。

总之，老年患者芬太尼的需求量较低，一般可减少50%，主要是由于其药效学改变，即老年患者对芬太尼的敏感性较高。此外，由于芬太尼脂溶性较高，分布容积广，重复注射后容易造成药物蓄积，在老年人特别容易造成延迟性呼吸抑制。芬太尼的另一不良反应是记忆力受损，行为能力减弱。因此，中枢神经系统存在退行性或病理学改变的老年患者在芬太尼麻醉后，其精神状态改变的发生率很高，需加以重视。

（四）阿芬太尼

阿芬太尼为芬太尼的衍生物，主要作用于μ阿片受体，为短效镇痛药，镇痛强度为芬太尼的1/4。关于老年人阿芬太尼的药理学研究结果存在较大差异。一项针对20～89岁男性的研究显示年龄对阿芬太尼的药代动力学无显著影响。另一项研究比较50岁以上和以下女性阿芬太尼药代动力学，发现年龄仅与药物清除率存在负相关，高龄女性血浆清除率下降30%，消除半衰期延长40%，这可能与老年人肝血流和肝酶活性降低有关。此外，有研究对55例70岁以上的患者使用阿芬太尼进行全麻诱导，结果提示10μg /kg的阿芬太尼能有效抑制气管插管后心血管应激反应和血流动力学反应，仅为年轻人诱导剂量的一半。鉴于年龄对阿芬太尼的药代学影响较小，老年人诱导所需阿芬太尼剂量偏低可能是由于高龄对阿芬太尼敏感性增加所致，因为有研究显示阿芬太尼在老年人产生脑电抑制的CE50约为年轻人的50%。值得注意的是，阿芬太尼的亲脂性较低，血浆蛋白结合率却较高（约为90%），分布容积小，导致老年人重复注射或长时间输注阿芬太尼后，其作用维持时间可以延长，并在用药后3～4小时出现延迟性呼吸抑制。

老年人应用阿芬太尼容易出现肌肉僵直、心动过缓、低血压和术后通气功能抑制等副作用。出于药效学的考虑，老年人麻醉诱导和维持阶段阿芬太尼的剂量应减半，而出于药代学考虑，术后需监测患者呼吸功能，警惕延迟性呼吸抑制。

（五）舒芬太尼

舒芬太尼是芬太尼的衍生物，主要作用于μ阿片受体。其亲脂性和血浆蛋白结合率较芬太尼高，而分布容积则较芬太尼小，虽然其消除半衰期较芬太尼短，但由于与阿片受体的亲和力较强，因而不仅镇痛强度更大，而且作用持续时间也更长。尽管目前尚缺少完整的舒芬太尼在老年患者应用的药理学研究，但从其他μ阿片受体激动剂的研究结果推断，老年人舒芬太尼的剂量应减少50%，可能涉及以下机制。

1.老年患者初始分布容积下降，静脉注射舒芬太尼后易形成较高的血药峰浓度，导致药效增强。

2.舒芬太尼存在与其他μ阿片受体激动剂相似的药效学特征，研究发现老年患者对舒芬太尼的敏感性比年轻人高40%。

（六）瑞芬太尼

瑞芬太尼也是芬太尼的衍生物，属于超短效μ阿片受体激动剂。瑞芬太尼起效快，在人体内1分钟左右迅速达到血-脑平衡，而其维持时间短，主要是由于其代谢清除速度快。大量学者以80岁以上老年人为研究对象，试图探索高龄对瑞芬太尼药理学的影响，并发现以下药代和药效学改变。

1.80岁老年人瑞芬太尼的初始分布容积比20岁年轻人降低约20%，因此单次给予相同剂量瑞芬太尼后，老年人血药浓度比年轻人高，药效相对增强。

2.老年人单次静脉注射瑞芬太尼后达到峰效应的时间约为2分钟，比年轻人延长一倍，而老年人长时间输注瑞芬太尼后苏醒时间比年轻人延长40%。这主要是由于药物转运速率随年龄增加而降低，老年人血液和效应室药物浓度的平衡时间比年轻人有所延迟，因此老年人药物起效和药效消除均比年轻人延迟。

3.瑞芬太尼的代谢不受血浆胆碱酯酶及抗胆碱酯酶药物的影响，不受肝功能和肾血流量的影响，主要通过血浆和组织中非特异性酯酶水解代谢。与年轻人相比，老年人血浆和组织中非特异性酯酶的数量和性能降低30%，意味着瑞芬太尼的清除率降低约30%，药效更持久。

4.与其他阿片类药物相似，老年人中枢神经系统对瑞芬太尼的作用更敏感，老年人产生脑电抑制峰效应的CE50较年轻人降低50%。

综上所述，对瑞芬太尼而言，根据年龄调整剂量远比体重重要，老年患者应适当降低瑞芬太尼的初始注射剂量，65岁以上老年患者初始剂量约为成人剂量的一半。此外，老年患者麻醉维持阶段瑞芬太尼的输注速度也应降低，65岁以上老年患者的维持速率为年轻人的40%左右。即使靶控输注技术使瑞芬太尼广泛应用于老年患者，仍应注意老年患者存在明显个体差异，需警惕可能出现的呼吸循环抑制。

（七）地佐辛

地佐辛是混合的阿片受体激动-拮抗剂，既是κ受体激动剂（发挥镇痛作用），也是μ受体拮抗剂（降低呼吸抑制及成瘾的发生率）。虽然目前尚缺乏对老年患者使用地佐辛的临床研究，然而由于以下原因，老年人应减少地佐辛的初始剂量（约为年轻人的一半），随后根据临床效果实施剂量个体化调节。

1.与所有混合的阿片受体激动-拮抗剂相似，地佐辛有可能产生显著的呼吸抑制，导致缺氧和二氧化碳潴留，此作用在老年患者更加明显。

2.地佐辛在体内经过肝脏代谢和肾脏排泄，用药8h内80%以上经尿排出。老年人肝、肾功能比年轻人降低，影响药物代谢，造成药效增强且持久。

二、非麻醉性镇痛药

（一）氟比洛芬酯

氟比洛芬酯是非甾体类抗炎药，分布到创伤及肿瘤部位后，可在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通过抑制环氧化酶（cycloxygenase，COX），减少前列腺素的合成，改善手术创伤或肿瘤引起的痛觉过敏状态。氟比洛芬酯起效快（10～15分钟），疗效持久（8～12小时），不良反应罕见（主要包括胃肠道出血、轻度肝功能损害、急性肾功能不全、血小板数量和功能降低、支气管哮喘等），然而老年患者各器官系统呈退行性改变，储备功能较低，一旦出现不良反应往往造成严重后果。因此老年患者需慎用氟比洛芬酯，从小剂量（20mg）开始缓慢（≥1分钟）给药，如需长期使用，需密切血尿常规和肝肾功能。

（二）曲马多

曲马多为非阿片类中枢性镇痛药，主要作用于去甲肾上腺素和血清张力素系统，虽也可与阿片受体结合，但其亲和力很弱，对μ受体的亲和力相当于吗啡的1/6000，对κ和δ受体的亲和力仅为μ受体的1/25。曲马多在体内经肝脏代谢，通过细胞色素P450的同工酶CYP2D6，产生五种代谢物，经肾脏排泄。其中O-去甲基曲马多的μ-受体亲和性比曲马多高200倍，且半衰期达到9小时（是曲马多的1.5倍），常导致镇痛效应增强、副作用明显，应引起重视。常规剂量曲马多在成年人无呼吸抑制作用，对血流动力学无明显影响。但对于老年患者而言，由于肝、肾功能比年轻人降低，影响药物代谢，造成药效增强且持久，可引起呼吸抑制和循环不稳定，因此应适当降低剂量。

第三节　吸入麻醉药

对老年患者而言，麻醉医师最关注两大问题，即麻醉诱导中的血流动力学稳定性和麻醉后复苏的问题。因此本章节主要从循环系统和神经系统两方面阐述目前常用吸入麻醉药应用于老年患者的药理学特点。

一、异氟烷

异氟烷具有镇静催眠、镇痛、肌松及顺行性遗忘作用。其MAC为1.15%，血/气分配系数较小，肺泡内浓度很快上升并接近吸入气浓度，吸入后药物浓度在血脑间迅速达到平衡，故诱导迅速，苏醒亦快。由于异氟烷在体内生物转化极少，几乎全部以原形从肺呼出，所以对肝肾功能无明显损害。鉴于以上特点，异氟烷适用于老年患者，然而需注意以下药理学特点。

（一）随年龄调整药物剂量

对所有吸入麻醉药而言，老年患者仅需较低的吸入浓度便可达到预定的麻醉深度，有荟萃分析显示达到1.0MAC所需要的吸入麻醉药的浓度随年龄增加而呈现一致性降低。不仅如此，40岁以后，吸入麻醉药的MAC值每10年下降4%～5%。有临床研究显示对于80岁的老年人，异氟烷的MAC为0.92，这主要是由于老年人药效动力学发生变化，对异氟烷的敏感性提高。因此对老年患者来说，麻醉诱导和维持阶段异氟烷的吸入浓度应低于年轻人。

（二）对循环系统的影响

与其他吸入麻醉药一样，异氟烷对心血管系统的影响较为明显，可引起血管扩张，诱发全身性低血压和心肌血流灌注减少，减少心肌氧供。虽然异氟烷不如氟烷那样对β肾上腺素能受体有较明显的兴奋作用，但是仍可增强心肌对儿茶酚胺的敏感性，导致剂量依赖性心率增快，心肌氧耗增加。此外，异氟烷被证实具有较强的冠状动脉扩张作用，在存在冠脉狭窄的动物模型中，异氟烷会引起心肌局部血流灌注的改变，即冠脉窃血，使缺血区心肌血供进一步减少，甚至导致局部心肌急性缺血坏死。

近年来，大量临床和基础研究提示吸入麻醉药对心脏、脑以及肾脏的缺血再灌注损害有保护作用，特别是吸入麻醉药预处理对心肌的保护作用已成为广泛而深入的研究热点。动物研究发现在冠状动脉阻断之前给狗吸入30分钟异氟烷，停止吸入后30分钟阻断冠脉血供，与对照组相比，异氟烷预处理组心肌梗死的范围较小，提示异氟烷对心肌缺血有保护作用。然而，此保护作用在衰老的心肌并不显著，有动物研究甚至发现老年大鼠接受异氟烷预处理后，心肌缺血性损害反而加重。

吸入麻醉药对肺血管阻力也有一定的降低作用。正常情况下，肺循环存在对缺氧的保护机制，即缺氧性肺血管收缩（hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV）。吸入麻醉药对HPV的作用存在较大争议，由于研究对象和实验条件存在差异，研究结果亦不相同。动物实验发现1.0MAC异氟烷能抑制大鼠HPV，临床研究也发现80岁以上老年人吸入异氟烷大于1.0MAC可抑制HPV 30%以上；然而也有研究发现与氟烷和恩氟烷相比，异氟烷抑制HPV的程度最轻，1.5MAC以下的异氟烷对HPV无明显的抑制作用。

总之，与传统吸入麻醉药相比，异氟烷更易于诱发心肌缺血，因此当其用于老年患者麻醉时，需适当降低吸入浓度，维持患者血压和心率的稳定，保障心肌血供氧供，降低氧耗，预防心血管意外事件的发生。

（三）对神经系统的影响

以往认为吸入麻醉药，尤其是异氟烷对脑缺血性损害具有多重神经系统保护作用，其中涉及的机制包括：降低脑的氧代谢率、脑血流重新分布、抑制N-甲基-D天门冬氨酸、增强γ-氨基丁酸等。然而，大量循证医学的证据并不支持异氟烷对脑缺血所致的神经损伤具有保护作用。

近年来，手术麻醉后谵妄和认知功能障碍日益受到重视，而高龄是目前唯一明确的高危因素，即使是小手术，老年患者术后发生认知功能障碍的几率也明显高于年轻患者。有研究发现吸入麻醉药与术后认知功能障碍存在关联，可能的机制包括抑制神经元烟碱受体或中枢毒蕈碱样乙酰胆碱受体，而后者与学习记忆以及术后认知功能障碍密切相关。异氟烷对术后认知功能障碍的影响存在争议，有动物研究显示2%异氟烷吸入麻醉不改变老年大鼠麻醉后学习和记忆能力，而另一项动物研究发现老年大鼠吸入1.2%异氟烷可明显损害其在水迷宫中的记忆力。临床研究发现大约四分之一接受异氟烷麻醉的老年患者在手术后一周表现出不同程度的认知障碍，而接受静脉麻醉的老年患者仅9%出现不同程度的认知障碍。异氟烷诱发老年人术后认知功能障碍的机制包括：①抑制海马胆碱能神经元功能，使海马中乙酰胆碱含量下降；②使胆碱乙酰转移酶活力下降和（或）胆碱酯酶活力增强，破坏脑内乙酰胆碱的动态平衡，使海马中乙酰胆碱含量下降；③增加海马神经细胞凋亡；④增加海马神经元β-淀粉样蛋白表达；⑤诱导海马神经细胞Tau蛋白的异常磷酸化。

总之，异氟烷对老年患者神经系统无明确的保护作用，相反，当其用于老年患者麻醉时，需警惕可能发生的术后谵妄及认知功能障碍。

（四）与肌松药的协同效应

异氟烷有肌松作用，且能明显增强非去极化肌松药的效应。其对长效非去极化肌松药（泮库溴铵、哌库溴铵）的协同效应明显，可减少1/3～1/2的肌松药需求量，而对中效非去极化肌松药（罗库溴铵、维库溴铵、顺阿曲库铵）的协同效应较弱，可减少1/4的肌松药需求量。对于老年患者而言，这种协同效应往往更加明显，若对此缺乏认识，可造成术后肌松作用的残留，导致拔管延迟，甚至因残余肌松效应需再次气管插管，影响麻醉后复苏的质量。因此术中需根据实际情况降低肌松药的用量，同时加强肌松监测，警惕肌松作用残余导致的延迟性呼吸抑制。

二、七氟烷

七氟烷于1968年由Regan合成，1990年首先在日本批准临床使用，目前已广泛应用于全身麻醉的诱导和维持。七氟烷的血气分配系数低（仅为0.68），诱导迅速，苏醒快。体内七氟烷主要经呼气排泄，停止吸入1小时后约40%以原形经呼气排出，少量在体内可被代谢为无机氟由尿排出，代谢率仅为2.89%，因此不加重肝肾负担。此外，由于其在心血管方面的稳定性，使其在老年患者以及循环不稳定患者的应用比丙泊酚更有优势。有研究证实与丙泊酚相比，用七氟烷诱导的老年患者血压下降较小，诱导较为平稳顺利。鉴于以上药理特点，七氟烷可用于老年患者的麻醉诱导和维持，然而在实际应用中仍然需要结合老年人的生理特点，注意以下几方面。

（一）随年龄调整药物剂量

老年人随年龄的增长各器官逐步发生退行性改变，对麻醉耐受力降低。与年轻人相比，老年人对七氟烷的敏感性较高，临床研究发现老年人七氟烷MAC为1.4%，比年轻人（1.7%）低。因此对老年患者来说，麻醉诱导和维持阶段七氟烷的吸入浓度应低于年轻人。

（二）对循环系统的影响

七氟烷对心率几乎无影响，不增加心脏对儿茶酚氨的敏感性，且对冠脉无明显扩张作用，不会引起“冠脉窃血”现象。然而在老年患者，当七氟烷吸入浓度过高，由于其心脏抑制、心输出量减少以及外周血管扩张等作用，可导致剂量依赖性低血压，因此需适当降低吸入浓度。

（三）对神经系统的影响

术后谵妄和认知功能障碍是所有吸入麻醉药面临的问题，在老年患者尤其突出。虽然研究发现七氟烷比异氟烷对老年患者麻醉后认知功能的影响弱，更适合于老年患者的麻醉，然而动物实验证实七氟烷可影响老年大鼠学习记忆能力，临床研究也证实七氟烷可导致术后短期认知功能障碍。其机制主要是：①剂量依赖性抑制中枢乙酰胆碱的释放；②剂量依赖性抑制大脑海马M胆碱能受体的表达和功能。

（四）与肌松药的协同效应

七氟烷与异氟烷相似，有良好的肌松作用，也能增强非去极化肌松药的效应。七氟醚呈剂量依赖性和时间依赖性，增强非去极化肌松药的抑制神经肌接头功能的效应。对于老年患者而言，这种协同效应往往更加明显，因此需降低肌松药的用量，同时加强肌松监测，警惕肌松作用残余导致的延迟性呼吸抑制。

三、地氟烷

地氟烷的血气分配系数为0.42，是现有吸入麻醉药中最小的，故麻醉的诱导及苏醒均非常迅速，可精确地控制肺泡浓度，快速调节麻醉深度。地氟烷对循环系统的影响比其他吸入麻醉药小，在体内几乎无代谢，生物转化率仅为异氟烷的1/10，对肝肾功能无损害。虽然大量研究已证实其在老年患者麻醉中的优势，然而在实际工作中仍需结合老年人的实际情况，警惕可能出现的不良反应。

（一）随年龄调整药物剂量

与其他吸入麻醉药相同，地氟烷的MAC值随年龄增加而降低。研究显示18～30岁年轻人MAC为7.25%，31～65岁中年人MAC为6%，65～85岁老年人MAC为5.4%，≥85岁超高龄老人MAC为4.5%。为便于计算，有学者提出自40岁起每增加10岁，地氟烷的MAC降低约6%，90岁患者的MAC比40岁患者低40%左右。

（二）对心血管系统的影响

虽然地氟烷对循环系统的影响比较小，但是吸入浓度过高时仍能剂量依赖性地抑制心血管功能和心肌收缩力，血容量较低且血管调节能力较差的老年患者常常会导致低血压。此外，地氟烷对迷走神经的抑制大于对交感神经的抑制，当其浓度大于1MAC时可能因交感活性相对增强而导致心率增快，对于高龄合并冠状动脉疾病的患者，容易诱发心肌缺血。

（三）对神经系统的影响

虽然动物研究发现，地氟烷预处理对大鼠大脑缺血再灌注损害有保护作用，但是其对老年人和动物术后认知功能，特别是学习和记忆功能的影响也日益受到重视。蛋白质组学分析发现即使是短期使用地氟烷也能较长时间的改变大鼠脑内部分蛋白质的表达，从而影响学习和记忆能力。此外，地氟烷麻醉苏醒快，但是快速清醒后手术室的陌生环境以及疼痛刺激往往会加重患者潜意识里的恐惧心理，老年患者易诱发谵妄及认知功能障碍。

（四）与肌松药的协同效应

地氟烷也有一定的肌松作用，同时也能增强非去极化肌松药的效应。虽然吸入麻醉药增强非去极化肌松药的作用从强到弱依次为恩氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷，但是临床上其中的差异无统计学意义。因此，对于老年患者而言，仍然需减少术中肌松药的剂量，警惕肌松作用残余导致的严重后果。

总之，在老年患者的临床麻醉中，需结合患者的实际情况，如年龄、营养状况、心肺功能、肝肾功能、精神状况、合并内科疾病等，调整吸入麻醉药的浓度，并警惕呼吸、循环以及神经系统的不良反应。

第四节　肌肉松弛药

老年人神经肌接头改变包括接头轴突与运动终板距离增加，受体数目和乙酰胆碱释放减少。而对肌松药的敏感性和阻滞深度等与成人相似。但更重要的是肝、肾血流、体液减少和脂肪增多，药代学的影响明显。特点为剂量与中年人相似，肌松起效和消退减慢，易发生阻滞延长。因此，有必要了解肌松药在老年患者的临床应用特点，以减少肌松药相关的并发症和意外，如肌松效应残余导致的呼吸抑制和反流误吸。

一、琥珀胆碱

琥珀胆碱为去极化类肌松药，起效快，持续时间短，适用于全身麻醉气管插管和术中维持肌肉松弛，特别适用于可能存在困难气道的患者。当琥珀胆碱应用于老年患者时，麻醉医师除注意常规不良反应外，应特别警惕以下问题：①老年患者自主神经系统发生退行性改变，常存在交感和副交感系统的不平衡，氯化琥珀胆碱可兴奋心脏毒蕈碱受体，引起窦性心动过缓、心律失常和心搏骤停，尤其是重复大剂量给药后最易发生；②老年患者常因食管括约肌松弛、胃排空延迟等原因，麻醉诱导期易发生胃内容物反流误吸，而琥珀胆碱所引起的肌痉挛可使胃内压升高，最高可达40cmH2O，从而增加反流误吸的风险；③老年患者肝、肾功能降低，血浆胆碱酯酶水平降低，导致氯化琥珀胆碱清除率降低，药物效应延长。因此，对老年患者应降低琥珀胆碱的剂量，并预防心动过缓、反流误吸等不良反应。

二、维库溴铵

维库溴铵为类固醇类中效非去极化肌松药。由于其无阻断迷走神经作用，不引起心率增快，因此适用于合并心肌缺血及心脏病的老年患者。维库溴铵在老年人延迟起效，可能是由于老年人机体含水量下降，肌肉占体重比例减少，药物分布容量减小。维库溴铵在老年人时效延长，肌松作用消退时间可比年轻人延迟两倍，可能由于其80%～85%经胆汁排泄（其中30%左右为肝脏代谢产物，50%左右为原形），15%～20%经肾排泄，老年人肝肾血流量和功能均随年龄增加而减退，使药物清除能力减弱约30%，导致药物作用强度及维持时间皆增加。另外，老年人心输出量和肌肉血流减少，药物达到效应部位的时间延长，药物在血浆和效应部位之间存在浓度梯度，这也是造成维库溴铵在老年人起效和维持时间的延长的重要原因。总之，维库溴铵应用于老年人时应适当延长诱导时间，维持阶段维库溴铵的剂量应比年轻人减少30%～40%，拔除气管导管前拮抗残余肌松作用。

三、罗库溴铵

罗库溴铵为类固醇类中效非去极化肌松药，是目前非去极化肌松药中起效最快的一种。其在老年人中的药代学的改变与维库溴铵类似，即起效减慢，时效延长和恢复延迟。因此诱导时间应充足，剂量相应减少，拔管前需要拮抗肌松药残余作用。用于老年患者的优势是起效快，便于快速诱导和气管插管，而且有新型拮抗药瑞亭（sugammedix）。

四、泮库溴铵

与维库溴铵和罗库溴铵不同的是，泮库溴铵在体内40%～50%以原形经肾排出，仅20%经肝代谢，原形及代谢物的40%由胆汁排泄。其在老年人中的药代学改变与维库溴铵类似，剂量相应减少。由于泮库溴铵主要由肾脏代谢，老年人血浆清除率比年轻人降低40%，当老年人合并肾功能不全时，消除半衰期比正常人延长2倍，时效也可延长2～4倍。此外，泮库溴铵有抗迷走神经作用及儿茶酚胺释放作用，用药后有轻度心率加快，外周阻力增加与血压升高，因此对伴有高血压、心动过速及心肌缺血的老年患者应避免使用。由于长效肌松药作用时间长，时效不易控制，肌松拮抗后仍易反转，因此在临床麻醉中已不再使用。

五、哌库溴铵

哌库溴铵是泮库溴铵的衍生物，为类固醇类长效非去极化型肌松药，作用类似泮库溴铵，但对心血管系统影响较小，无心率加快、血压升高等不良反应。其在老年人中的药代学改变与泮库溴铵类似，由于其主要经肾脏代谢（85%），老年人血浆清除率比年轻人降低40%，导致其时效也可延长2倍左右。

六、阿曲库铵

阿曲库铵属于苄异喹啉类短效非去极化型肌松药，由10种异构体组成。其代谢40%通过霍夫曼水解代谢，60%通过肝脏代谢，代谢产物经肾脏排泄。虽然衰老可能降低肝肾血流量和功能，从而降低肝肾对阿曲库铵的清除，但是此效应往往被增强的霍夫曼代谢所抵消，因而维持阿曲库铵的总清除率不变，也就是说阿曲库铵的维持剂量与年龄无显著相关性。然而，由于老年人心输出量和肌肉血流减少，药物达到效应部位的时间延长，因此阿曲库铵在老年人的起效时间比年轻人有所延长。值得注意的是阿曲库铵可引起剂量依赖的组胺释放，发生短暂性低血压，甚至过敏性休克和支气管痉挛，在老年人易诱发心、脑等重要脏器供血供氧不足，所以应谨慎使用。

七、顺阿曲库铵

顺阿曲库铵是阿曲库铵的一种同分异构体，为强效中时效非去极化型肌松药。顺阿曲库铵的代谢与阿曲库铵类似，主要通过霍夫曼水解代谢（83%），基本不受年龄和肝肾功能的影响，因此老年人麻醉维持剂量与年轻人相同，然而在老年人的起效时间比年轻人有所延长。此外，由于其基本无组胺释放效应，因此更适用于老年患者。

八、米库氯铵

米库氯铵为短效的苄异喹啉类非去极化肌松药，由3种异构体组成，90%为顺式-反式和反式-反式异构体，在体内主要经血浆假性胆碱酯酶代谢，仅少量依赖肝和肾消除。尽管老年人体内假性胆碱酯酶的活性仍在正常范围内，但是比年轻人低，因此药物清除率降低，药效持久，麻醉维持所需剂量应低于年轻人。米库氯铵有剂量依赖的组胺释放作用，可诱发短暂性低血压和心动过速，应慎用于老年患者，分次和缓慢静注可减少组胺释放。

第五节　局部麻醉药

人口老龄化，特别是患者老龄化使麻醉医师面临严峻挑战。鉴于全身麻醉可显著影响老年患者的循环、呼吸、肝、肾以及中枢神经系统，增加围术期麻醉相关并发症，麻醉医师往往在综合考虑手术部位和类型、手术时间、患者的全身状况以及内科并发症等因素后，选择局部麻醉（包括椎管内麻醉、神经阻滞和局部浸润麻醉）。因此麻醉医师需对老年人常用局部麻醉药的药代和药效动力学有所了解，从而增加麻醉安全性。

一、利多卡因

利多卡因属于酰胺类中效局麻药，具有起效快、弥散广、穿透性强等特点，作用于注射部位，通过抑制神经细胞膜的钠离子通道起到阻断神经兴奋与传导作用。利多卡因局部注射后可迅速吸收入血，并被高灌注组织摄取，主要通过肝脏氧化酶和酰胺酶进行代谢，代谢产物由肾脏排泄。研究发现年龄可对利多卡因的药代和药效动力学产生影响，发生以下改变。①老年人脂肪组织含量增加，肝容量降低，肝血流减少，导致脂溶性的利多卡因分布容积增加，清除半衰期随年龄增加而延长。研究发现22～26岁健康人利多卡因的半衰期平均为80分钟，而61～71岁健康人的半衰期可延长至138分钟；②利多卡因主要通过肝脏细胞色素P-4503A4代谢为单乙基甘氨酰二甲苯胺，老年人常伴有肝功能减退，P-4503A4的活性随年龄增长而降低，使利多卡因的血浆清除率降低；③α1-酸糖蛋白是利多卡因结合的主要血浆蛋白，其含量随年龄增加而降低，因此老年人体内呈游离状态有活性的利多卡因的比例较年轻人高；④随年龄增长，脊髓背侧和腹侧神经根中有髓神经纤维的直径和数量下降，有髓神经纤维表面可被局麻药阻滞受体部位增加，神经结缔组织鞘中的黏多糖减少，局麻药通透性增加，导致老年人对利多卡因的敏感性增加。

因此老年患者实施局部麻醉所需利多卡因的剂量较小，浓度较低。反复给药时应注意，由于利多卡因的清除率下降可能出现药物蓄积，导致中枢神经系统、呼吸系统、循环系统等发生毒性反应。中枢神经系统的毒性反应可表现为惊厥，呼吸系统的毒性反应可表现为呼吸肌痉挛，循环系统的毒性反应可表现为心脏传导速度减慢、房室传导阻滞以及心肌收缩力和心输出量下降。围术期应加强对老年患者的监测和观察，一旦发生利多卡因的毒性反应，需及时处理。

二、布比卡因

布比卡因属于酰胺类长效局部麻醉药，可与神经膜上受体结合，通过阻滞钠离子通道，起到阻断神经兴奋与传导作用。其药物代谢类似利多卡因，主要经肝脏代谢，分解产物及少量原药由肾排出。由于消除半减期为2.7h±1.3h，比利多卡因（1.5h±0.6h）慢，因此作用持续时间比利多卡因长。老年患者布比卡因的药理学改变与利多卡因相似，主要包括以下特点。①布比卡因的清除半衰期随年龄增加而延长。有研究显示30～65岁健康人布比卡因的血浆清除半衰期约为145min，而65岁以上老年人的血浆清除半衰期约为210分钟；②随着机体老龄化，肌肉组织减少，脂肪组织增加，体内含水量下降，从而影响亲脂性较强的布比卡因的再分布，使其分布容积增加，血浆清除率下降，清除时间延长。研究显示65岁以上老年人布比卡因的血浆清除率约为0.33L/min±0.17L/min，低于年轻人（0.58L/min±0.23L/min）；③布比卡因主要经肝肾代谢，老年人常伴有不同程度肝肾功能减退，易造成药物排泄延迟。重复用药时需减少剂量，否则容易造成药物蓄积，发生中毒反应；④布比卡因的蛋白结合率高（约为95%），由于老年人常伴有低蛋白血症，因此使用常规剂量布比卡因往往导致游离血药浓度偏高，易发生全身性中毒反应；⑤布比卡因在硬膜外腔和蛛网膜下腔基本不代谢，最终几乎全部被吸收入血。研究发现年龄不影响布比卡因在硬膜外腔的吸收，但是却影响其在蛛网膜下腔的吸收。布比卡因在蛛网膜下腔的吸收速率随年龄增加而降低，老年人达到血浆峰浓度的时间为107分钟，而年轻人则为65分钟。对于老年人而言，反复给药容易造成药物蓄积，导致延迟性毒性反应；⑥局麻药的吸收速率取决于注射部位，吸收速率依次为肋间＞骶管＞硬膜外＞臂丛＞坐骨神经＞蛛网膜下腔。当布比卡因用于老年患者肋间神经阻滞，需降低浓度及剂量，预防过量布比卡因吸收入血导致的毒性反应；⑦老年人对局麻药的敏感性较高。研究发现18～80岁之间，硬膜外麻醉每个节段所需布比卡应的剂量随年龄增加呈递减的线性关系。另有研究比较年轻人和老年人布比卡因用于臂丛神经阻滞的起效时间和作用时程，发现老年人的感觉阻滞（老年人390分钟，年轻人150分钟）和运动阻滞作用（老年人357分钟，年轻人150分钟）持续时间较长。

由于布比卡因心脏和神经系统的毒性反应远大于利多卡因，因此老年人使用布比卡因时需特别谨慎，应综合考虑老年人的实际情况和布比卡因的药代及药效学改变，降低布比卡因的浓度和剂量，反复给药时应适当延长给药间隔时间。此外，麻醉医师应充分了解布比卡因毒性反应的临床表现，早期发现，早期治疗。其中枢神经系统毒性表现为初期的兴奋相和终末的抑制相，最初患者表现为不安、焦虑、感觉异常、耳鸣和口周麻木，进而出现面肌痉挛和全身抽搐，最终发展为严重的中枢神经系统抑制、昏迷和呼吸心跳停止。其心血管系统初期表现为由于中枢神经系统兴奋而间接引起的心动过速和高血压，晚期则由局麻药的直接作用而引起心律失常、低血压和心肌收缩功能抑制。

三、罗哌卡因

罗哌卡因是布比卡因哌啶环的第三位氮原子被丙基所代替的产物，是第一个纯左旋酰胺类长效局麻药，作用机制与布比卡因相同。罗哌卡因的脂溶性比布比卡因小，故其效能有所减弱，其神经系统和心脏毒性也比布比卡因低。老年人罗哌卡因的药理学改变与布比卡因相似，需根据实际情况，降低药物的浓度和剂量，延长给药间隔时间，预防毒性反应。

四、甲哌卡因

甲哌卡因也是酰胺类局麻药，起效迅速，麻醉作用持续持久。其作用机制、不良反应以及老年人的药理学改变与其他酰胺类局麻药类似。有研究显示当2%甲哌卡因用于胸段硬膜外阻滞（T8～10），老年人（60～79岁）所需剂量比年轻人（20～39岁）低40%。另一项研究针对161例19～75岁的患者，发现当2%甲哌卡因用于腰段硬膜外阻滞（L1～5），所需剂量与年龄成反比。

总之，对老年人实施局部麻醉时，需考虑局麻药的药代和药效学改变，结合注射部位以及老年人的实际情况（如肝肾功能、血浆蛋白水平、营养状况等），调整局麻药的浓度和剂量，延长给药间隔时间，及时发现并早期干预局麻药的全身性毒性反应。

人体的衰老是一个逐渐发展的过程，伴随着各细胞、组织、器官、系统的生理改变以及功能退化，对包括麻醉药在内的各类药物的药代和药效动力学产生影响。但是其中存在显著的个体化差异，不同个体衰老开始的年龄各不相同，程度也不一致，即使是同一个体，不同组织器官功能开始退化的年龄及程度也不一致。因此，对于老年患者，需综合考虑其各器官系统的功能状态，围术期麻醉药物的使用应遵循小剂量的原则，用药剂量从成年人的1/4～1/3开始，根据临床反应逐渐增至2/3～3/4，直至达到满意的临床效果。同时，密切监测可能出现的不良反应，及时发现和干预，尽量确保老年患者的围术期安全。此外，许多患者合并有内科疾病，术前服用各类药物，可能与围术期麻醉药物有相互作用，而各类麻醉药物之间也可能有协同效应，在老年患者往往更加明显。因此对老年患者而言，需充分了解和注意药物间相互作用，尽可能选用起效快、作用时间短的药物，起始剂量小，根据患者对药物的反应来缓慢滴定药物的剂量，以满足麻醉和围术期用药的需求。

（陈家伟　缪长虹）

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