- 细胞因子及免疫学检验
- 崔天盆
- 209字
- 2020-08-29 08:36:49
第三章 白细胞介素-3
一、白细胞介素-3的发现
Hapel AJ于1981年,首次从连续培养的thy1.2 +Lyt1 +2-T cells分离到白细胞介素-3(interleukin-3,IL-3),又名多向性集落刺激因子(multi-CSF),IL-3是活化的T细胞(包括Th1和Th2细胞)或抗体交联肥大细胞产生的细胞因子。
二、白细胞介素-3结构及表达
(一)IL-3结构
IL-3基因位于染色体5q23-31,在染色体5q20-40区域有GM-CSF、IL-4、IL-5、M-CSF、M-CSF-R和PDGF-R基因,因此,此区域是骨髓造血的关键区。骨髓发育障碍和某些急性白血病往往与5号染色体的长臂缺失有关。人IL-3是单拷贝基因,约含3200个核苷酸,含有5个外显子和4个内含子。5’侧翼含730个核苷酸;3’侧翼含450个核苷酸,其中,起始密码子上游高度保守的-350序列在IL-3基因的限制性表达中起着重要作用。IL-3基因5’侧翼转录起始点上游-26~-30 bp为TATA盒,从该结构5’端的T到转录起始点距离为31个核苷酸。
IL-3作为单体蛋白,编码152个氨基酸残基,约14kD,有2个分子内二硫键,同时,天然IL-3氨基酸进行糖基化修饰。晶体结构研究发现,IL-3与GM-CSF(granulocyte-macrophage colony stimulating factor)类似。
(二)IL-3的表达调控
转录因子ACT-1和CBF(core binding factor)结合IL-3基因5’侧翼顺式元件,发挥激活功能。转录因子AP-1、Elf-1也调控IL-3的转录。
转录后调控:IL-3 mRNA的3’端含丰富AU序列,即AUUUA序列。6个AUUUA序列控制IL-3 mRNA的降解,而HuR维持IL-3 mRNA的稳定。同时,AUF1和TTP促进IL-3 mRNA的降解。
三、白细胞介素-3及其受体的信号转导
IL-3受体由IL-3α和共同βc亚单位(与IL-5R和GM-CSF受体共用)组成。IL-3α分子量60~70kD,而βc链120~140kD。人IL-3α基因位于染色体Xp22.3和Yp11.3区。
IL-3和IL-3受体结合通过如下信号传递信息:①JAK2-STAT途径;②Ras途径。通过上述途径激活大量非受体酪氨酸激酶,并由此激活一系列连锁反应,激活相关基因转录和表达,引起细胞增殖分化。
四、白细胞介素-3的生物功能
IL-3刺激不同细胞如骨髓多能造血干细胞、除了淋巴系以外的造血前体细胞、神经前体细胞及其他成熟细胞的分化、生长、发育和细胞存活。
(一)造血刺激因子活性
IL-3是早期髓系生成调控的主要造血因子之一,对造血干细胞的增殖分化有显著促进作用。IL-3与晚期造血生长因子EPO、GM-CSF、IL-6共同作用,促进髓系造血祖细胞的集落生成;与IL-7一起可促进淋巴系前体细胞分化。
(二)启动骨髓白血病细胞的生长分化
IL-3能支持从慢性髓系白血病外周血中分离的胚泡细胞增殖,同时还能启动这些集落形成后期的分化。
(三)细胞活化因子的作用
IL-3能激活成熟细胞的某些功能,如激活嗜酸性粒细胞的吞噬和细胞毒作用;促进嗜碱性粒细胞胞浆内组胺颗粒的释放;通过激活单核细胞TNF的表达。活化T细胞分泌IL-3,作用于自身,促进分化增殖。
(四)参与中枢神经发育
2012年12月,研究结果显示,IL-3除了在免疫系统中的已知功能,还参与中枢神经系统的发育,促进神经前体细胞的增殖和存活能力,从而影响脑容量。中科院昆明动物研究所罗雄剑和李明选取了50个精神分裂症易感基因,并在中国汉族人群中分析了它们与脑容量的关系,最终发现,位于染色体5q23.2~33.1区域的SNP位点(rs31480等)与脑容量显著相关。随后,通过国际合作,他们在欧洲人群中也重复了这一结果。进一步的体外功能实验证明,rs31480位于IL-3基因启动子区并影响转录因子Sp1的结合能力,从而上调IL-3基因的转录。
五、白细胞介素-3与疾病
IL-3在变应性疾病中起重要作用,IL-3可促进嗜酸性粒细胞、肥大细胞的存活,增强其功能。在日本年轻人群中,IL-3 SNP位点rs40401与哮喘密切相关;IL-3 SNP位点rs2073506(G>A)与中国人食管癌相关;IL-3 SNP位点rs40401对疟原虫的感染有保护效应。
在鼠髓系白血病中IL-3组成性表达,但是在人急性髓系白血病并未发现。染色体5q的缺失与髓系白血病发病有关,IL-3Rα高表达于急性髓系白血病(acute myeloid leukemia)患者体内细胞。
IL-3受体βc链的基因缺陷与肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis)相关。
六、白细胞介素-3的治疗意义
在肿瘤化疗或骨髓移植后注射IL-3可重建造血。同时在哮喘和其他变应性疾病中拮抗IL-3,取得有良好的治疗效果。
(陈 超 程贵莲)
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