人类X-连锁的联合免疫缺陷是由于X染色体编码的CD132基因缺陷所致。JAK3的基因突变也导致联合免疫缺陷表型。IL-2基因启动子-330T/G多态性与移植物抗宿主反应相关。IL-2/IL-21近旁的两个SNP（rs6822844和rs2069778）与银屑病相关。Ⅰ型糖尿病的发病中，IL-2/4q27（rs2069763）和renalase FAD-dependent amine oxidase（RNLS）/10q23.31（rs10509540）位点与Ⅰ型糖尿病低年龄诊断相关。在波兰人群中，IL-2基因rs6822844与Ⅰ型糖尿病的发病相关，且影响血清IL-2水平。4q27染色体TENR-IL-2-IL-21区基因多态性与Ⅰ型糖尿病、类风湿关节炎、银屑病及多发性硬化相关。

西班牙、德国、荷兰、美国、意大利、瑞典、英国和挪威的10 000人的大样本病例-对照研究发现，IL-2-IL-21区基因rs2069762A-rs6822844T-rs6835457G-rs907715单倍型与系统性硬化及表皮系统性硬化相关。对235个家族进行研究发现，IL-2的2个SNPs与IgE介导的变应性疾病、哮喘和皮肤湿疹相关，其中rs2069762位于IL-2启动子区。中国汉族人群IL-2启动子区rs2069762 T等位基因降低胃癌发病率。

IL-2R分布在活化T细胞、B细胞、NK细胞表面，慢性刺激T细胞可使IL-2R脱落，形成的sIL-2R可与游离IL-2结合，从而干扰IL-2与靶细胞的相互作用。在感染、自身免疫疾病、白血病、器官移植等病理过程中，sIL-2R可增加100倍。

IL-2Rα作为免疫治疗靶标的免疫学基础是除调节性T细胞之外的初始T细胞不表达IL-2Rα，而恶性T、B细胞性白血病细胞组成性表达IL-2Rα，以及参与自身免疫性疾病、移植物抗宿主病和同种异基因实体器官排斥反应的T细胞也表达IL-2Rα。人的T细胞淋巴瘤病毒1（HTLV-1）是一种逆转录病毒，它会导致成人T细胞白血病（ALT）和HTLV-1相关性肌肉疾病的形成。在ALT的早期阶段，细胞通过自分泌IL-2和IL-2R维持CD4+T细胞的生长，此时应用抗Tac单抗注射液（daclizumab injection）治疗可以减少细胞的增殖，但随着时间的进展，细胞的生长不依赖于IL-2，而ALT细胞出现类似Treg细胞的抑制活性，这种晚期阶段可能与持续激活的JAK-STAT信号相关。Daclizumab作为人源化的抗CD25抗体可成功应用于治疗一部分ALT患者，然而单独使用该抗体的应用价值非常有限，将抗Tac抗体与免疫毒素相关的单克隆抗体或者 ⁹⁰Y一起联合使用具有更高的治疗价值。

除了抗Tac单抗注射液（daclizumab injection）之外，其他对IL-2信号的阻断方式可能也具有一定的疗效。如上所述，IL-2会激活JAK1和JAK3，而JAK1会与IL-2Rβ作用，JAK3会与γc作用，因此有人认为JAK3的抑制剂会具有免疫抑制作用。目前有两种JAK抑制剂用于临床。Ruxolitinib对于JAK1的抑制作用大于JAK2，这种药物已经被FDA批准用于治疗肌纤维化，目前用于治疗原发性红细胞增多症（polycythemia）和原发性血小板增多症（thrombocythemia）的临床测试正在进行中。Tofacitinib对于JAK3的抑制作用大于JAK1和JAK2，基于其前期成功的临床试验，已被批准用于治疗风湿性关节炎，而对治疗银屑病的Ⅲ期临床试验正在进行中。除以上所述，还有许多JAK抑制剂正在被用于风湿性关节炎和其他疾病的治疗评价。但需注意的是这些药物不仅可以抑制IL-2，也会对其他通过JAK激酶发挥作用的细胞因子具有抑制作用。

IL-2的免疫治疗已经应用了很多年，1992年FDA批准用于治疗转移性肾癌，1998年批准用于黑色素瘤的治疗。IL-2的应用可以使患者中5%~10%人群得以康复，最长25年无复发，其中70%的个体得到有效治疗，肿瘤完全消退。使用一种黑色素瘤多肽疫苗进行接种会极大提高这种疗法的疗效，再加上受纳性细胞移植可以将转移性黑色素瘤的治愈率提高到20%~40%。但高剂量IL-2具有较强的毒性，伴随重症毛细血管渗漏综合征的发生。虽然IL-2是一种有效的T细胞生长因子，但在已开展动物模型的过继性免疫疗法中，IL-2作为抗肿瘤药物的有效性不如IL-21，这是因为IL-2处理的CD8 ⁺T细胞会诱导终端分化，最终走向凋亡被清除，而IL-21处理后的CD8 ⁺T细胞在体内会持续存在更长时间。

到目前为止，高剂量IL-2治疗部分肾癌和黑色素瘤中失败的具体机制还不是十分清楚，但IL-2可以增加Treg细胞数量可能是治疗肿瘤患者失败的一个原因。由于高剂量IL-2治疗具有较强的细胞毒性，因此目前仅应用于晚期阶段癌症患者的治疗。2006年，一个研究团队在HCV诱导的血管炎的研究中发现，低剂量IL-2的应用确实能够减少毒副反应的发生，且Treg细胞呈现两倍以上的增殖，这些细胞高表达CD25，显示出对IL-2的刺激更为敏感，但对效应T细胞几乎无影响。此外，还有研究在同种异体造血干细胞移植过程中发现，低剂量IL-2可以有效地应用于慢性移植物抗宿主病（GVHD）的治疗。这两个临床试验证实低剂量IL-2作为一种新的免疫调节药物能够有效地激活Treg并使其细胞数量增加，因此临床学者又重新开启了IL-2的治疗之门。

低剂量IL-2治疗的单次剂量范围通常为0.09~5.4MIU，而累积剂量范围为1.5~52.5MIU。几项最新的临床试验均证明人群对低剂量的IL-2治疗耐受，副反应较轻。北京大学人民医院栗占国教授及其团队的一项最新临床研究发现，低剂量IL-2治疗系统性红斑狼疮，除了引起Treg细胞的扩增，还会导致Tfh细胞比例下降。还有两项临床试验同样证明低剂量的IL-2治疗通过剂量依赖的方式能够减少CD19 ⁺B细胞的比值。在这些临床试验中，不管是Treg的升高，还是Tfh细胞或者是B细胞比例的下降，这些都是自身免疫性疾病患者渴望达到的效果，因此低剂量IL-2的治疗在自身免疫性疾病的治疗中具有非常重大的意义。

HCV诱导的血管炎的临床表现通常为发热、关节痛、紫癜、肾损伤以及神经病变，研究者采用低剂量的IL-2治疗后，10个患者中8个患者血管炎相关临床症状随着疾病的治疗而消失，且仅进行到第二个或第三个疗程即可观察到疾病的改善。低剂量IL-2治疗斑秃患者，可以观察到患者头皮或毛发的再生。通过低剂量IL-2治疗系统性红斑狼疮患者，可以观察到疾病症状的缓解及抗dsDNA的减少。除以上所述，低剂量IL-2还应用于造血干细胞移植过程中的GVHD的治疗，不仅能够减少急性GVHD的频率及严重程度，甚至能够降低感染的发生。综上所述，低剂量IL-2的治疗，不但在生物学上有效，还具有强大的临床应用价值。

虽然人们对IL-2的研究已经有了30多年的历史，但IL-2仍然是目前研究最多的细胞因子之一，它在免疫系统中的作用还有待于继续研究。IL-2能有效增强免疫能力，提高机体免疫水平，广泛生物学作用使其在临床上具有较大的应用价值。随着不断地研究开发，IL-2的应用必定还会得到进一步发展。

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