痴呆是一组慢性脑病综合征,其主要表现为全面的智能和记忆衰退,而无意识障碍,由后天获得,而非先天或出生时引起。痴呆常见的病因有脑变性(AD)、颅内占位病变、颅脑外伤、颅内感染、脑血管疾患、中毒、代谢异常、维生素缺乏、脑缺氧、艾滋病、克-雅病性痴呆等。某些痴呆,如正常压力脑积水、维生素B ₁₂缺乏等引起的痴呆,给予适当病因治疗后可获得明显的好转,为可逆性痴呆;而当大脑发生器质性改变后导致的痴呆被看作是不可逆的,目前尚缺乏特异性的治疗手段,治疗的效果及预后不良。

改善认知功能的药物是指改善痴呆患者认知功能或延缓认知功能衰减的药物。其主要机制是改善脑组织代谢,或改变痴呆的病理过程,或加强神经递质的合成和代谢,或改善脑血流供应及脑细胞对氧,葡萄糖等的利用,从而减少致病因子对脑的损害,使受损脑组织的功能恢复,提高认知功能。

改善认知功能的药物有很多种类,目前认为对Alzheimer病有确切疗效的药物是胆碱酯酶抑制剂,这类药是治疗老年性痴呆(AD)的首选药。益智药作用一般比较轻微,效果也逐渐出现,常需要2周起效,8～12周达到高峰,因此需经过足够疗程(一般为3～6个月)后才能评定益智药的疗效,如有效则需长期维持治疗。

盐酸多奈哌齐为特异性的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制药(AchI),此酶主要存在于脑部。通过竞争和非竞争性混合机制抑制乙酰胆碱酯酶(Ach),从而提高脑内的细胞外乙酰胆碱浓度。疗效为剂量依赖性。

口服大约3～4小时后达到最高血浆浓度,半衰期长,约24～48小时,血浆结合率约为95%,治疗开始后3周达到稳态血浆浓度。

良性记忆障碍,痴呆和脑器质性病变引起的记忆障碍。

起始剂量每日1次,每次1片(5mg),应于晚睡前口服,服药后如出现严重失眠者可改为晨服。每日5mg剂量应至少维持4～8周,当早期临床反应达到稳态血药浓度时,可以将盐酸多奈哌齐的剂量增加至每日1次,每次2片(10mg)。

腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和失眠。其他少见的不良反应如头痛、昏厥、心动过缓,房室传导阻滞也有报道。

从石杉科植物千层塔提取的一种生物碱。本药为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制药(AChI),对真性乙酰胆碱酯酶有选择性抑制作用,易通过血脑屏障,具有中枢及外周的治疗作用。

由于本品治疗剂量小,目前尚无人体药动学的检测方法。动物实验表明,本品口服吸收迅速而完全,分布快,生物利用率高,排泄缓慢。

良性记忆障碍,痴呆和脑器质性病变引起的记忆障碍,重症肌无力。

口服,每次0.1～0.2mg,每天2次,常用剂量0.4mg/d。一般应从小剂量开始,逐渐加量。

一般不明显,剂量过大可引起头晕,恶心,胃肠道不适,乏力等,一般可自行消失,反应明显时减量或停药后缓解,消失。

癫痫,肾功能不全,机械性肠梗阻,心绞痛等患者禁用。心动过缓,支气管哮喘者慎用。

该药同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。对胆碱酯酶的作用为假性不可逆性,即虽然与不可逆性抑制药一样同胆碱酯酶结合,但能够被胆碱酯酶所代谢。

半衰期为10小时,与血浆蛋白的结合率是40%,0.5～2小时达到血药高峰,药物不通过肝脏代谢,因此不会发生药物间的交互作用。

轻度到中度的老年性痴呆(AD)

起始剂量1.5mg,每天2次;如果能够耐受,在至少2周后可将剂量增加至3mg,每天2次;同样,可逐渐加量至4.5mg,每天2次。最大剂量6mg,每天2次。

恶心,呕吐,腹泻,眩晕,头痛等,胃肠道的不良反应与剂量有关。

是石蒜科植物中所含的一种生物碱,为可逆性的胆碱酯酶抑制药,此外,它还能改善神经肌肉间胆碱的传递。

口服吸收迅速,2小时后血浆浓度达到峰值。生物利用度65%,半衰期为5.6小时,易进入脑组织。

重症肌无力,进行性肌营养不良症,痴呆。

口服剂量5～10mg,每天3次。皮下注射2.5～10mg,每天1次。

过量或过敏时,偶有出现流涎,心动徐缓,眩晕等,严重时可注射阿托品。

是经典的胆碱酯酶抑制药,可增加突触间隙乙酰胆碱的浓度,提高中枢胆碱能活性,改善痴呆症状。

一般每日6mg开始,逐渐加量,显效范围10～24mg/d。但随治疗时间延长,疗效减弱,且有副作用,应用有限。

是中枢神经系统可逆性抗胆碱酯酶药。

治疗从小剂量开始,40mg/d,逐渐加量,显效范围160mg/d。

副作用有恶心、呕吐、转氨酶升高,灶性肝细胞坏死。治疗前及治疗中,均应定期检测肝功能。

中枢神经递质中除了乙酰胆碱(ACh)外,多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)和兴奋性氨基酸等与学习和记忆都有关,胆碱能替代疗法只能改善认知功能的一个特定区域(如注意力、学习和记忆能力)。痴呆患者大脑中存在广泛的神经递质异常,包括DA、5-H T和NA的减少和兴奋性氨基酸的异常增多等。可用于治疗痴呆患者脑内非胆碱能递质或受体的药物主要有以下几类。

单胺氧化酶(monoamin eoxidase,MAO)是一种黄素蛋白,能够催化内源性或外源性单胺类物质代谢,使其失去生理活性。根据MAO的作用底物、分布位置和选择性抑制剂的不同,MAO分为两类即:单胺氧化酶-A(MAO-A)和单胺氧化酶-B(MAO-B)。与痴呆相关的主要MAO-B,MAO-B在脑内主要分布在5-羟色胺能神经元和神经胶质细胞中,通常以非极性芳香胺如多巴胺、苯甲胺、苯乙胺等为底物。AD患者脑中单胺类神经递质减少可能和MAO-B活性增强有关。先前MAO-B抑制剂主要用于治疗帕金森病,而后在临床观察中逐渐发现其可改善患者的认知功能。

又称丙炔苯丙胺,为MAO-B抑制剂,是选择性单胺氧化酶抑制剂的代表。目前认为本品有下列作用:①不可逆抑制MAO-B,促进多巴胺的释放和加速多巴胺的合成;②抑制6-羟多巴胺等物质引起的神经毒性作用,清除氧自由基;③促进神经营养因子的释放;④作用于N-甲基-D-天冬氨(NMDA)受体,阻止大量钙离子内流,从而发挥神经保护作用。有临床对照试验表明,轻-中度AD患者单用本品(10mg/d),或合用维生素E(2000IU/d)均可延缓病情发展。本品脂溶性高,口服易吸收,耐受性好。在欧美国家司来吉兰用于痴呆治疗可减缓痴呆进展,并且该药的不良反应很少,因此适宜于长期使用,但避免与三环类抗抑郁药或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂合用。

拉扎贝胺是一种对MAO-B选择性更高选择性MAO-B抑制剂,其代谢产物不是苯丙胺类。拉扎贝胺对脑内和外周器官的MAO-B均具有可逆性的抑制作用,与司来吉兰相比,拉扎贝胺不引起大鼠多巴胺损伤的同侧转变,并且用量比司来吉兰少。本品没有酪氨潜在作用,并且不干扰儿茶酚胺的摄取或释放。当单次口服剂量超过5mg时,血小板中的MAO-B抑制率可达95%。

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是一种对钙离子高度通透的配体电压门控性离子通道复合物,细胞内Ca ²⁺浓度升高导致钙超载是神经元损伤的机制之一。慢性神经病变如AD可导致脑内兴奋性氨基酸NMDA水平升高。阻断大脑中NMDA受体可延缓损害神经细胞的兴奋神经递质谷氨酸的释放,从而抑制NMDA受体介导的兴奋性氨基酸毒性会引起多种中枢神经损伤。

盐酸美金刚胺是NMDA受体拮抗剂的代表,英文名“emantine”,2004年1月由Forest公司盐酸美金刚胺以商品名“namenda”在美国推广上市。是目前世界范围内第一个用于治疗中度-重度痴呆症的药物,也是目前唯一个已上市的NMDA受体拮抗剂。研究发现其对痴呆症的主要类型-阿尔茨海默型痴呆、血管型痴呆及艾滋病型痴呆均显示出良好的疗效。美金刚胺最初由德国Merz公司在1989年原创,最初被作为帕金森症、痴呆等病的治疗药。后Neurobiologica、Technologies、Lundbeck、Forest、Laboratories及Suntory公司逐步改进推广。现在美国、欧洲、澳大利亚、韩国、巴基斯坦等10余个国家均有应用。

盐酸美金刚胺与乙酰胆碱酯酶拮抗剂作用机制不同,有望成为第一个能用于早期、中期和晚期不同时期AD的治疗药物。在美国分别进行了一项研究涉及美国42个地点,403名患者,另一项试验在欧洲65个中心,涉及470名患者。美国研究评价美金刚胺单用治疗轻度至中度AD,结果证实接受美金刚胺者较接受安慰剂者在认知功能和医生访谈印象改变两个方面有显著差异。在欧洲试验中患者也是随机接受美金刚胺和安慰剂治疗,结果显示24周后两组在认知功能和医生访谈印象改变方面无明显差异,然而在其他许多方面有明显改善。最近有资料报道,镁离子可以提高盐酸美金刚胺对认知功能的治疗效果。

美金刚胺与乙酰胆碱酯酶抑制剂两种类型药物作用机制的差别,提示两者在治疗中可互补。有研究提示美金刚胺与多奈哌齐合用较单用多奈哌齐更能减缓中度及严重型患者认知功能衰退。此外,本品拓展用于血管性痴呆、神经痛、青光眼等适应证临床试验也正在进行之中。

迄今为止尚未完全证明脑代谢激活剂对于痴呆症状有确切疗效,目前在临床上仅作为辅助性药物应用于某些脑缺血疾病,对于血管性痴呆有一定的疗效,起效机制为通过松弛小动脉血管壁平滑肌,促进血管舒张,提高脑细胞的血氧供给。

代表药物有:

类似罂粟碱直接作用于血管平滑肌而使血管舒张,并能拮抗各种血管收缩物质如5-HT,肾上腺素,缓激肽等,缓解血管痉挛。

主要用于脑血栓形成,脑动脉硬化,脑出血恢复期,脑外伤后遗症等。

每日剂量75～150mg,分2～3次口服。

偶见不良反应有嗜睡,胃肠道不适,皮疹等,孕妇忌用。

为脂溶性钙离子拮抗剂,易通过血脑屏障(BBB),调节细胞内钙离子的浓度,较高选择地扩张脑血管,增加脑血流量。

临床主要用于脑梗死,缺血性脑卒中及痴呆。

口服剂量20～60mg,每日2次。

偶见不良反应有胃肠道不适,口干,一过性头晕和皮肤发红,发痒。脑水肿及颅高压者慎用,避免与其他钙离子拮抗剂或β-受体阻滞剂并用。

为三种麦角碱双氢衍生物的等量混合物,有较强的α受体阻断作用,能改善脑神经元对葡萄糖的利用。可与多种生物胺受体结合,改善脑内神经递质的传递功能。

主要用于急性缺血和出血性脑病,卒中后遗症,脑功能衰退,老年性痴呆,轻中度血管性痴呆及血管痉挛性头痛等。

口服剂量12mg,每天3次。

不良反应较少,较常见的有胃部不适,烦躁不安,窦性心动过缓,直立性低血压等。严重动脉硬化,低血压,心脏病和肾功能障碍者禁用。

为半合成麦角生物碱类,有α受体阻断作用和血管扩张作用,可加强脑细胞能量的代谢,加强氧和葡萄糖的利用,能抑制神经元突触的乙酰胆碱酯酶活性,提高纹状体内乙酰胆碱浓度,具有类胆碱能作用,可促进神经递质多巴胺的转换而增强神经传导,加强脑部蛋白质生物合成,改善慢性脑功能不足。

主要用于脑血管病的临床症状,也可用于下肢闭塞性动脉内膜炎等周围血管疾病。

口服剂量5mg,每天3次。

不良反应主要有胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻)、皮肤潮红、困倦、头晕、失眠、低血压等。孕妇,哺乳期妇女及儿童禁用。

能激活、保护脑神经元,改善各种类型脑缺氧及理化因素造成的脑损伤,改善脑部循环及抑制血小板凝集等。

主要用于脑动脉硬化及脑血管意外所致的记忆和思维功能减退,弱智儿童及轻中度老年性痴呆。

口服剂量0.4～1.6g,每天2次。或4～8g/d,静脉滴注。

不良反应偶见口干,食欲不佳,便秘,失眠,停药后即可消失。新生儿,孕妇及肝肾功能不良者禁用。

为新一代7-内酰胺类脑功能改善药,对左旋谷氨酸受体有特异性上调作用并能激活丘脑网状结构的胆碱能通道。增加蛋白质合成及突触的形成,增加乙酰胆碱的释放。

主要用于中、老年记忆减退,脑供血不足,脑梗死后抑郁和焦虑,也能预防和改善电休克所致的记忆损害。

口服剂量0.2g,每天3次。

不良反应偶见口干,鼻塞,嗜睡,便秘,停药后消失。肝肾功能严重障碍者慎用。

为阿米三嗪和萝巴新组成的复方制剂。阿米三嗪能提高肺泡-毛细血管交换系统的效率来提高肺部血液氧含量,从而增加脑组织中的氧浓度。萝巴新具有改善微循环的作用,可使阿米三嗪得到增强。

都可喜主要用于治疗大脑功能减退,智力障碍,脑血管意外后遗症,脑震荡后综合征,缺血性视网膜、脉络膜功能障碍以及缺血性耳蜗前庭功能障碍。

口服剂量早晚各1片(含萝巴新10mg,阿米三嗪30mg),餐时服用。维持量每日1片。

不良反应偶见胃肠道不适,失眠,心悸等。严禁与MAO抑制剂合用。

是一种从猪大脑中提取的多种氨基酸混合物的水溶液,可直接通过血脑屏障(BBB),向脑细胞提供所需要的适当氨基酸顺序的肽,增加大脑活动所需的葡萄糖的供应。

临床主要用于脑出血,脑卒中,脑动脉硬化,脑萎缩,脑震荡及脑挫伤等引起的后遗症状。

常用10～30ml/d,静脉滴注。10～20天为1个疗程。

不良反应偶有过敏,恶心,寒战。肾功能不全及孕妇禁用。

是银杏叶提取物(Egb761),来源于天然植物的提取制剂,具有多种药理学活性,与其包含的各种成分有关;这些成分可以针对某种疾病状态协同或相互影响而发挥作用。目前认为长期应用Egb761治疗对脑功能不全的病人具有明确功效,尤其对老年病人;对轻度至中度的原发性痴呆也有效。能减轻脑水肿,改善脑循环,抑制血小板激活因子,从而增加脑细胞对缺氧的耐受。

主要用于脑缺血性的耳鸣,眩晕,头痛及老年性痴呆。银杏叶片被认为是一种“认知活跃剂”或“认知增强剂”。

口服剂量40～80mg,每天3次。

不良反应极少,偶见轻微的胃部不适,头痛,皮肤过敏。

为维生素B ₆的衍生物,但与维生素B ₆的药理作用截然不同。它通过增加颈动脉的血流量,促进脑细胞对葡萄糖及氨基酸的代谢,促进脑生物电作用,从而激活脑神经元。

临床主要用于脑炎、脑外伤、中毒和脑血管意外后遗症,儿童弱智,老年性痴呆等。

口服剂量0.1～0.2g,每天3次。

不良反应偶有恶心,皮疹,失眠等。