第一章　肉芽肿性肺疾病

第一节　概述

一、肉芽肿性肺疾病

肉芽肿（granulomatous）是一种“紧凑”的结构，由组织细胞或类上皮细胞局限浸润和增生形成，境界清楚，呈结节状。组织细胞的聚集是肉芽肿病变诊断的必备条件，也可伴有坏死和炎症细胞浸润，如淋巴细胞和浆细胞等。

肉芽肿性炎（granulomatous inflammation）与肉芽肿并不完全相同，边界往往不那么清晰，呈“播散”分布，巨噬细胞融合形成类上皮细胞，分布于肉芽肿的中心或外周，伴有组织细胞呈栅栏样排列，往往同时伴有纤维结缔组织围绕。如伴有坏死，坏死组织可钙化和液化，当液化、坏死物质被引流，会形成空洞。

肉芽肿性炎是一种独特的机体对慢性炎症（inflammation）的反应模式，是对慢性感染（infection）或异物等的保护性反应，起到限制炎症反应的保护作用。一些自身免疫性疾病也可伴有肉芽肿形成，如类风湿关节炎和克罗恩病等。肺是肉芽肿性病变好发的重要部位之一。

二、肉芽肿的形成

不同病因所致肉芽肿病变的形成机制各有特点，结核分枝杆菌所致的伴有独特干酪样坏死的肉芽肿是一种经典的肉芽肿。结核分枝杆菌是否致病除了取决于患者的年龄和免疫状态，也取决于结核分枝杆菌的负荷等。结核感染指结核分枝杆菌在机体内生长，患者可有症状，也可无明显症状。活动性结核指感染导致组织破坏，出现症状。

结核分枝杆菌一旦进入无免疫能力的个体，通过细胞表面受体进入肺泡巨噬细胞，抑制巨噬细胞的杀菌能力，当巨噬细胞不能有效地杀灭微生物，结核分枝杆菌在巨噬细胞内繁殖，递呈抗原到细胞表面，激活T淋巴细胞，进一步激活巨噬细胞，增强其杀菌能力。巨噬细胞的裂解酶一旦释放，在杀灭病原微生物的同时也会损伤宿主组织。

原发性肺结核发病早期，以结核杆菌在巨噬细胞内增殖为主，造成病灶的进展和播散。感染后3周，刺激产生Th1炎症反应，一方面通过激活巨噬细胞杀灭结核分枝杆菌（细胞介导的免疫反应）；另一方面通过募集单核细胞，形成肉芽肿改变（迟发型变态反应），这时如果进行皮肤结核菌素试验，可呈阳性反应。

三、肉芽肿性肺疾病的分类

疾病的命名和分类反映医学科学的发展水平。最初，由于对疾病的认识有限，仅能按照器官病理解剖定位对其进行分类。随着医学的发展和人类对疾病认识的加深，分类方法逐渐变得多样。对疾病进行分类，其目的无非是明确病因、指导治疗、预估病程、提示预后、便于开展研究工作。其中，明确发病原因对疾病的诊治至关重要，而病因分类也往往被认为是最为“恰当”的分类办法。然而，基于目前医学对疾病的认识仍然有限，并不是所有疾病都能或者都能在疾病起病时就明确病因；另外，同样疾病的患者其治疗、病情和预后也多有不同。因此，就需要根据不同目的、按照不同原则对疾病进行多种分类，如按照病程分类和按照病变性质和部位分类等。

1.病因分类

肺脏肉芽肿性病变涵盖一大组疾病，病因多样，病情、治疗和预后各异。按照致病因素，将肉芽肿性病变分为感染性和非感染性肺肉芽肿性病变。引起肺肉芽肿性病变的致病微生物主要包括分枝杆菌、真菌、寄生虫和细菌；非感染性肺肉芽肿性病变包括环境或异物、间质性肺疾病和系统性疾病所致。

2.按解剖分布分类

不同病因的肉芽肿性病变累及肺的解剖位置不同，通过观察肉芽肿病变的解剖分布特点可以提示其致病因素。而患者肉芽肿性病变的解剖分布需要通过分析其肺脏薄层高分辨率CT表现获得，因此，要想掌握肉芽肿性病变的解剖分布分类，需要掌握以下三方面知识：①肺的解剖结构，尤其是微结构；②如何通过高分辨率CT（HRCT）观察肺的解剖结构，尤其是微结构；③不同病因肉芽肿性病变的解剖分布特点。

肺小叶是由Miller和Heitzman等所定义的最小的肺单位，由薄层结缔组织包围，也称为继发性肺小叶，形状不规则，呈多面体，直径为1.0～2.5cm。肺小叶包含可变数目的腺泡，小叶中心结构包括细支气管及其的伴随肺小动脉和淋巴管。围绕肺小叶（小叶间隔）的结缔组织内包含静脉和淋巴。肺小叶在肺的各部位发育不一致，排列无规律可循。一般来说，肺外周发育较好，结构显示也比较完整。

肺小叶是肺放射学的基本单位，在小叶发育较好的区域可见小叶间隔呈细线状或平滑的曲线状直达胸膜面，密度较血管低。小叶核呈点状或星芒状，小叶核与小叶间隔之间为均一的低密度区。

按照与肺解剖结构的关系可以将肺肉芽肿性病变分为：以支气管为中心分布、主要累及小叶间隔或淋巴、主要累及血管和血管周围、随机分布。不同病因的肉芽肿性病变在解剖分布上不同，这是由其不同的发病机制造成，不同的分布特点在胸部HRCT上有不同的表现特点，根据这些影像特点可以推测可能的病因。

3.病理特征分类

肺肉芽肿性病变根据病因不同往往有不同的病理特点，按照有无坏死分为坏死性肉芽肿和非坏死性肉芽肿。其中坏死性肉芽肿分为感染性坏死性肉芽肿和非感染性坏死性肉芽肿。最常见的坏死性肉芽肿病变为干酪样坏死和脓肿样坏死。

四、肉芽肿性肺疾病的诊断与鉴别诊断

肉芽肿性肺疾病（granulomatous diseases of the lung）的诊断需要全面采集病史，对临床、影像、病理表现综合分析。当患者因不适就诊时，影像学检查往往为提示诊断提供初步线索。进一步病理学检查可以明确肉芽肿性病变的存在。当然其准确性取决于取材部位、方法、患者对检查的配合和耐受程度、临床和病理专业人员的技术水平等。病理特点还能对明确肉芽肿性病变的病因提供有力证据。当然，只有综合病史和临床表现才有可能对此类疾病给予准确的诊断。最为重要的是，在初步诊断并制定初步治疗方案后，要密切随诊患者，根据患者对治疗的反应，进一步检验诊断的准确性并根据具体情况对初步诊断给予调整。对于呼吸系统慢性和疑难疾病来说，密切随访、仔细观察患者病情变化并对诊断及治疗方案及时调整是临床医生的法宝。

肉芽肿性病变的影像学表现多样，可以表现为结节影、团块影、实变影、磨玻璃影、囊状影等，后期呈纤维化表现。由于影像学表现缺乏特异性，病理检查在肉芽肿性病变的诊断和鉴别诊断中至关重要。

一旦发现肉芽肿性病变，首先应积极寻找病原，特殊染色对于寻找感染的病理证据非常重要，应反复验证，同时应积极寻找有无非感染性肉芽肿的病理学特征。用于肉芽肿性病变的特殊染色包括抗酸染色（结核分枝杆菌）、六胺银（GMS）染色（真菌）和过碘酸希夫反应（PAS）染色（真菌）等，PCR技术可用于鉴别结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌。发现坏死性肉芽肿性病变，应注意除外结核、真菌（感染性）和坏死性肉芽肿性血管炎、类风湿（非感染性）。对于非坏死性肉芽肿应注意结核病史、症状和病理特征综合考虑，其中病理特征包括肉芽肿是否完整、分布、间质是否有炎症和表现出的其他病理特点。最常见的非坏死性肉芽肿病是结节病和过敏性肺炎。

五、肉芽肿性肺疾病简介

1.结核感染

肺结核（pulmonary tuberculosis）是一种由结核分枝杆菌引起的慢性呼吸道传染病。主要传染源是涂片和培养均为阳性的继发性肺结核患者，尤其是未经治疗的排菌结核病患者的传染性最大；飞沫传播是其主要传播途径；机体免疫力低下的人群均是结核病的易感人群。当机体接触结合分枝杆菌后，是否发病取决于感染结核分枝杆菌的数量、毒力、宿主的保护性免疫反应与病理性免疫反应之间的平衡，一旦失衡，导致结核病发病、进展及恶化。

结核病的基本病理变化是炎性渗出、增殖和干酪样坏死，病理过程特点是破坏与修复常同时进行，故上述三种变化多同时存在。增殖为主的病变主要表现为典型的结核结节，由淋巴细胞、上皮样细胞、朗格汉斯细胞以及成纤维细胞组成，中间可出现干酪样坏死。增殖为主的病变发生在机体抵抗力较强、病变恢复阶段。

肺结核的诊断主要依据病史及临床表现、胸部影像学检查、痰结核分枝杆菌的检查，而结核的免疫学检查、纤维支气管镜检查以及肺组织活检等方法可以协助肺结核的诊断和鉴别诊断，对于多种方法都不能诊断的肺部疾病，可以在密切观察下进行诊断性治疗。

肺结核的治疗原则为早期、规律、全程、适量、联合五项原则，整个化疗方案分为强化和巩固两个阶段。多数肺结核患者可不住院治疗，但要确保患者在全疗程中规律、联合、足量和不间断地规范化疗，减少耐药性的产生。治疗同时注意监测各化疗药物可能的副作用，注意化疗方案制定的个体化，以确保化疗顺利完成及提高结核痰菌转阴率。

2.真菌感染

侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection，IPFI）是指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管支气管和肺部的侵犯，引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿，严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散至其他组织器官，在免疫功能正常人中少见。IPFI不包括真菌寄植和过敏引起的肺部改变。引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属和肺孢子菌等。

多种肺部真菌感染疾病病理可见肉芽肿形成。急性侵袭性肺曲霉菌病基本病理改变主要有急性渗出性炎症、出血、梗死与凝固性坏死、脓肿、坏死性溃疡、肉芽肿慢性炎症等。慢性坏死性曲霉病也有组织坏死及肉芽肿形成。肺隐球菌病的基本病理变化有两种，早期为弥漫浸润渗出性病变，晚期为肉芽肿性结节或含菌的结缔组织病灶。组织胞浆菌感染，孢子吸入2～3周后，随着炎症反应的增强形成肉芽肿或产生坏死，常为干酪样；组织胞浆菌感染在病理检查常表现为多种多样的肉芽肿性炎症，如：巨噬细胞肉芽肿和纤维干酪性的肉芽肿（又称组织胞浆菌瘤）等。

IPFI的诊断需要充分结合宿主因素，并根据临床特征及微生物学检查，除外其他病原体所致的肺部感染和类似临床表现的肺部疾病，根据我国制定出的IPFI的诊断标准及治疗原则，诊断分为确诊、临床诊断及拟诊三个级别。

IPFI进展迅速，病死率高，需要采取综合性防治措施，因此IPFI的治疗原则包括：以预防为主；积极处理原发病，尽可能去除危险因素；加强支持治疗；包括全身和局部治疗的综合治疗；以及及时地抗真菌治疗，合理选用抗真菌药物。治疗常需静脉给药，疗程一般6～12周以上，严重感染者采用有协同作用的抗真菌药物联合治疗。

3.坏死性肉芽肿性血管炎

肉芽肿性血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）曾称韦格纳肉芽肿（Wegener’s granulomatosis，WG）是一种原因不明、累及全身多个系统的坏死性、肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。主要侵犯上、下呼吸道及肾脏，通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。

典型的GPA受累器官的基本病理改变有三种：小、中等口径动、静脉的坏死性血管炎，坏死性肉芽肿，炎症细胞浸润。炎症细胞以中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞为主，炎症细胞浸润常见，坏死性血管炎或肉芽肿见于90%～95%的病例，三种病理改变可呈现不同组合，肾脏损害肉芽肿少见。

GPA可累及多个系统，起病可急可缓，临床表现多样。典型的GPA有三联征，即上呼吸道、下呼吸道及肾脏病变。血清c-抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阳性对GPA有较高的诊断价值。组织病理检查是诊断WG的主要措施。目前GPA的诊断标准仍采用1990年美国风湿病学会（ACR）诊断标准：①鼻或口腔炎症：痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物；②胸片异常：胸片示结节、固定浸润病灶或空洞；③尿沉渣异常：镜下血尿（红细胞>5个/高倍视野）或出现红细胞管型；④病理性肉芽肿性炎性改变：动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微动脉）外区有中性粒细胞浸润形成肉芽肿性炎变。符合上述4项中2项或以上可诊断为GPA，敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。

未经治疗的GPA预后很差，早期诊断及治疗对预后有明显改善。通常治疗分为3期：诱导缓解、维持缓解以及控制复发。循证医学显示糖皮质激素及环磷酰胺联合治疗有显著疗效，应作为首选治疗方案。

4.结节病

结节病（sarcoidosis）是一种原因不明的以非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿为病理特征的系统性疾病，以中青年发病为主，最常侵犯的部位是双侧肺门和纵隔淋巴结，其次是肺、皮肤、眼睛、浅表淋巴结、肝脏、脾脏、肾脏、神经系统、心脏等几乎全身各器官。

结节病肉芽肿属于变态反应性肉芽肿，持续产生各种炎性介质，使得淋巴细胞和单核细胞不断募集到病变部位，逐步形成肉芽肿。结节病的病理特征是非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿，典型的病变分为中心区和周边区两部分。中心区结构致密，没有坏死，由上皮样细胞、多核巨细胞、巨噬细胞及散在的CD4+淋巴细胞组成。周边区由圈状的疏松排列的淋巴细胞、单核细胞和成纤维细胞组成。

结节病的诊断需要依靠临床、胸部影像学（表1-1-1）、病理和其他辅助检查进行综合判断。结节病可累及全身各系统，临床表现复杂多样，90%以上患者为胸内结节病，呼吸道症状比较轻，以干咳多见。胸部影像学检查十分重要，典型表现为双肺门及纵隔淋巴结对称性重大，可伴有肺内结节状、网状或板片状阴影。影像学检查结果也是胸内结节病分期的依据（表1-1-1）。结节病患者支气管肺泡灌洗液（BALF）检查淋巴细胞比例常>20%，有时可高达60%，CD4/CD8比值常>2.0。将BALF中淋巴细胞比例（>20%）与CD4/CD8比值（>3.0）结合，对结节病诊断敏感性为89.7%，特异性为62.8%。

部分结节病患者不经治疗可获得自行缓解，治疗本身可能带来副作用，因此在治疗之前首先考虑可否先观察而不予治疗。出现下列情况时可考虑给予治疗：严重的眼、神经或心脏结节病，有症状的Ⅱ期以上结节病，肺功能进行性下降，恶性高钙血症。治疗首选口服肾上腺糖皮质激素。

5.过敏性肺炎

过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）是指易感个体反复吸入有机粉尘抗原后诱发的肺部炎症反应性疾病。许多职业或环境暴露可以引起HP，例如宠物饲养、接触化学有机物、蘑菇种植等。这些环境中含有可吸入的抗原，包括微生物（细菌、真菌及其组成部分）、动物蛋白和低分子量化合物。

HP的发病机制主要涉及Ⅲ型和Ⅳ型（细胞）免疫反应，而细胞免疫反应的特征是肉芽肿形成。HP的特征性病理改变包括以淋巴细胞渗出为主的慢性间质性肺炎，细胞性细支气管炎和散在分布的非干酪样坏死性小肉芽肿。肉芽肿表现为主要由上皮样组织细胞、多核巨细胞和淋巴细胞组成的松散的边界不清楚的小肉芽肿病变，一般于抗原暴露后3周左右形成，避免抗原接触后3～4个月内可消失。

根据明确的抗原接触史、典型的症状及症状发作与抗原暴露的关系，胸部影像学及肺功能的改变，支气管镜BALF淋巴细胞明显增加等，可明确诊断（表1-1-2），满足4个主要标准和2个次要标准，除外结节病等，HP诊断可以确定。

根本的预防和治疗措施是脱离或避免抗原接触，单纯的轻微呼吸道症状在避免抗原接触后可以自发缓解，但对于急重症和慢性进展的患者需要使用糖皮质激素。

六、肉芽肿性肺疾病的治疗原则与预后

肺肉芽肿性病变的治疗因病因不同而异。感染性疾病应针对病因给予针对性药物治疗。异物或环境因素所致应注意清除异物、避免再次接触诱发疾病发生的环境或物质。过敏性肺炎在给予激素治疗的同时要特别注意避免再次接触诱发因素，以免造成肺的结构和功能不可逆的损害。结节病不同疾病分期治疗不同，早期病变如无重要脏器受累可观察并密切随访，部分患者可自愈、部分患者维持不进展。对于重要脏器受累明显，如肺脏等或观察期病变进展、症状明显者应给予积极（激素等）治疗。系统性疾病导致的肺肉芽肿性病变往往需要给予激素或联合免疫抑制剂治疗。

肺肉芽肿性病变的预后同样因病而异。但是，无论哪种病因引起，早期发现、早期明确诊断，及时给予针对性治疗对于改善患者预后、提高生活质量至关重要。同样重要的是，在治疗过程中密切随诊，根据症状、影像的改善情况和药物不良反应的发生及严重程度及时调整诊断和治疗。（本节主要内容请见附图1-1-1至附图1-1-8）

（崔瑷　刘芳）

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