从最初受精卵开始的生命，在后续的各个生命历程中，机体健康始终承受着内在遗传因素、外在环境因素以及两者之间交互作用的影响。整个生命过程中的健康状况是每一阶段各种因素的综合结果。如果没有或尽可能地减少健康危险因素的作用，生命的发生和发展将是一个随年龄增加而发育成熟并逐渐衰退的老龄化过程。各种健康因素中，有些可以导致急性、慢性的健康问题，如严重营养缺乏、传染病、中毒等，损害健康和功能；而许多因素是在长期累积作用后，才导致疾病或功能损害。因此近年来，生命全程健康观被广泛接受，并成为预防医学的重要工作原理。从健康管理的角度，人类的生命过程可以人为地划分为胎儿和婴幼儿期、青少年期、成年工作期、晚年期和临终关怀期。不同生命阶段往往表现出不同的突出健康问题，但目前已经认识到，这些不同生命阶段之间存在着密切的联系。

近年来的研究证实，生命早期阶段的营养状况和生长发育，对儿童远期健康具有极为重要的影响。最近几十年的研究支持了一个相关学说的建立，即DOHaD学说。DOHaD（developmental origins of health and disease）学说旨在研究健康与疾病的发育起源。胚胎时期和出生后早期阶段所获营养状况，以及由此营养环境支持的生长发育状态，通过表观遗传为基础的调控作用，对远期阶段的健康状况产生影响，包括体格健康方面（代谢综合征各要素）、精神和行为健康、肿瘤等各种慢性非传染性疾病的风险。一个通俗的说法是，生命的最初1000天，即从胚胎到2岁期间，母婴营养和养育环境对儿童的生长发育起到决定性的作用，并影响儿童的未来，为一生奠定基础。

生命早期阶段的营养对生长状况的远期健康影响，进一步凸显了孕妇、乳母和婴幼儿人群营养的重要性，其影响不再限于传统上关注的近期健康效应（促进体格生长、智力发展和疾病抵抗力），而对慢性病的防控具有战略意义。这种重要性不仅得到学术界和卫生保健领域专家的关注，还得到国际政经组织和领袖的认同。例如，美国总统奥巴马在2012年全球农业和食品安全论坛上强调，我们要持续关注营养，尤其是婴幼儿营养，因为我们已经知道它的影响会持续终身。从生命发生到2岁前的千日阶段内的良好营养，意味着母子未来更健康的生活；更好的营养意味着更少的医疗负担，更好的社会生产，更少的援助需求。2008年，包括数名诺贝尔奖获得者在内的顶尖科学家和经济学家，在达沃斯经济论坛上达成的《哥本哈根共识》中提出，改善1000天关键时期的营养是全球健康发展的最佳投资方式之一。WHO更是通过多种形式，强调对生命早期1000天儿童营养的关注，呼吁世界各地立即行动，增加对婴幼儿营养的努力，促进母乳喂养，纠正婴幼儿营养不良，通过生命早期的投资收获终生红利。本章特别阐述生命早期阶段营养的相关理论和技术。

儿童期营养一直备受重视，为了让儿童获得更好的体格生长、智力发育和免疫能力，传统认识上一直追求为儿童提供尽可能多的营养供给。实际上，充足的营养供给（尤其是蛋白质和能量）确实能够带来非常明显的近期健康效益，包括更好的身高和体重、更好的脑和神经功能发展及更强的抗病能力。但是，近年来的研究开启了另一个视野，即生命早期营养对远期健康的影响日益受到关注。这个领域中的新发现和相应的理论观点拓展了对儿童期营养意义的认识，也给儿童营养的许多传统观念和实践带来冲击和挑战。

充足的营养促进良好生长发育。该方面的研究包括动物实验、人体研究、临床观察到人群试验等，研究范畴包括所有营养素，涉及的人群包括生长发育的各个阶段。图4-1-1显示了早产儿蛋白质和能量摄入量与体重增重速率关系，是营养促进生长的一个例子。因此，供给充足的膳食营养素，成为婴幼儿喂养实践中一个追求目标。2005年在全世界中低收入国家5岁以下儿童中，营养不良（年龄别体重Z评分<-2）发生率为20%（约7400万人）；在发展中国家5岁以下儿童中，约32%（约1.78亿人）生长迟缓（年龄别身长/高Z评分<-2）；全球5岁以下儿童中，消瘦（身长/高别体重Z评分<-2）发生率约为10%（估计全球约5500万人），见图4-1-2。我国儿童的营养状况随着经济的发展，有了很大的改善，但儿童营养不良仍然存在，2002年农村地区5岁以下儿童生长迟缓率和低体重率分别为17.3%和9.3%，贫困农村更是高达29.3%和14.4%。因此，在贫困和低收入人群，改善儿童营养状况仍然是一项需要特别重视的工作。

大脑的生长取决于神经元细胞的大小及神经胶质细胞的数目。从妊娠中期至出生后18月龄是脑神经元的快速生长期。出生时大脑的重量为350～400g（体重的1/8），成人时大脑重量大约1500g（体重的1/40），脑的重量大部分是在2岁以前积累完成的，在18月龄时即可达到成人脑重量的70%（图4-1-3）。脑发育的这一快速时期，也是脑发育的敏感阶段，这个时期脑的发育特别容易受到各种内部和外部因素的影响。

营养是大脑结构形成和功能发育的最重要外部因素之一。各种营养素都是大脑生长和发育所必需的，但相对而言，部分营养素因为存在较多问题而更多被关注，如蛋白质和能量，氨基酸中的色氨酸、酪氨酸、牛磺酸，长链多不饱和脂肪酸（long chain polyunsaturated fatty acid，LCPUFA）如DHA，微量元素铁、锌、碘，维生素叶酸、胆碱、维生素A和B族维生素等。Lucas等人在对早产儿的喂养试验中观察到，用营养强化配方喂养的早产儿，其7～8岁时总体智商（intelligence quotient，IQ）得分显著高于采用标准配方（足月儿配方）喂养的儿童，语言IQ甚至高出平均13分（图4-1-4）。婴儿期贫血可损伤儿童认知发育。美国学者在南美哥斯达黎加进行的研究显示，婴儿期患缺铁性贫血的儿童，在5岁时缺铁性贫血得到完全纠正的情况下，其认知功能测试得分，仍然明显落后于那些婴儿期没有缺铁性贫血的对照儿童（图4-1-5）。这些儿童长到10岁时，智力损伤仍然存在。

LCPUFA对婴儿脑生长和发育的促进作用也是目前讨论的热点，其中以DHA最受关注。研究显示，DHA在胎儿和婴儿脑中的聚积，与脑重的增长曲线非常吻合，说明DHA对脑的生长极为重要。而生命早期阶段DHA的摄入量对脑中DHA的累积关系密切。澳大利亚的Makrides M等测定了35例因意外事故死亡的不同月龄婴儿脑中DHA含量，对比后发现母乳喂养儿脑中DHA含量随周龄不断升高，而配方喂养儿升高不明显（图4-1-6）。说明富含DHA的母乳可促进婴儿脑中LCPUFA的积累；而没有添加DHA的配方喂养儿，脑中DHA累积受到影响。

研究显示，给儿童补充LCPUFA可促进视敏度和认知功能发育，尤其在早产儿效果更为明显。Birch EE等人将79名出生在美国德州达拉斯市的健康婴儿随机分为3组，在出生后5天内开始，分别用添加0.35%DHA，0.36%DHA+0.72%AA的配方粉以及不添加DHA和AA的普通（对照）配方粉喂养这些婴儿4个月，同时与母乳喂养儿进行比较。在12个月龄时检测血脂肪酸成分和视网膜灵敏度，18个月龄时测智力发育水平（Bayley量表）。结果显示，出生后4个月补充LCPUFA可明显促进18月龄时的智力发育指数（mental development index，MDI）（F=3.18， P<0.05），DHA+AA组显著高于对照组（t= 2.51， P<0.005）；不管是通过母乳还是通过添加了DHA/ARA的配方奶获取LCPUFA，补充DHA/ARA的时间越长，其视敏度越高。

儿童免疫系统的发育、功能成熟和维持，都依赖良好的营养支持。营养缺乏时，儿童体格生长停滞，功能发育受阻，免疫系统的发育和免疫功能受损，儿童罹患感染性疾病的风险升高。表4-1-1数据显示，营养不良儿童传染性疾病死亡风险显著升高。生长迟缓和消瘦儿童死于感染性疾病的风险也同样升高。生长发育是儿童营养状况的一个敏感指标，生长发育不良儿童感染性疾病风险增加，营养不良是主要原因。除了蛋白质和能量外，对免疫功能有明显影响的营养物质还有维生素A、维生素C、铁、锌、硒等。前文述及，我国儿童中低体重、生长迟缓、消瘦等生长发育不良仍较普遍。此外，我国儿童微量营养素缺乏的发生率也很高，如我国2岁以内儿童的贫血患病率仍高达24.2%，1/3的城市儿童和2/3的农村处于维生素A缺乏和边缘缺乏状态。营养缺乏对儿童疾病抵抗力的损害需要给予足够重视。

母乳喂养对婴儿的感染性疾病风险具有明显的保护作用。一项Meta分析研究比较了6月龄内不同喂养方式（纯母乳喂养、基本纯母乳喂养、混合喂养和非母乳喂养）的婴儿各种感染性疾病发病率和死亡率相对风险：在6月龄内，与给予完全纯母乳喂养的婴儿相比，其他3种喂养形式下婴儿腹泻、肺炎的发病和死亡风险都明显升高；而且从基本纯母乳喂养、混合喂养到非母乳喂养，相对风险逐级升高。对7～24月龄婴幼儿，与仍有母乳喂养的婴儿相比，不再给予母乳喂养的婴儿，各种病因死亡率和腹泻患病率风险显著升高（表4-1-2）。

此外，母乳喂养还可以可显著降低婴儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）的发病率。出生体重低于1850g的早产儿，给予完全配方喂养者NEC的发生率为7.2%，而采用纯母乳喂养者，NEC的发生率只有1.2%。胎龄在30周以上的早产儿，纯母乳喂养儿NEC的发生率只有配方喂养儿的1/20。

母乳喂养婴儿不仅感染性疾病危险低，而且患过敏性疾病的风险也较少。在1966—2001年进行的132项母乳喂养与过敏研究中，有56项研究获得明确结论，即母乳喂养对过敏性疾病有保护作用，而且对有过敏遗传倾向的儿童，保护作用更强。

一项包含4630名出生于1934—1944年的男性队列研究，分析了出生体重和儿童期体重增长与成年冠心病发生风险的关系。这些被调查者在出生后至12岁间平均测量了18次身高和体重，并收集了他们成年期（1971—1997年）的冠心病住院和死亡记录。研究结果显示，低出生体重和低出生体重指数（出生体重/身高 ³）可显著增加成年期冠心病的患病风险；无论出生体重如何，婴儿期（1岁以内）的体重增长不足可增加成年后冠心病的发生风险；出生时较瘦弱的男性（出生体重指数<26）在1岁后体重增长过快会增加患冠心病的风险，在3岁以后过快增重者，成年后冠心病的发生风险也明显升高（图4-1-7）。

在美国进行的一项 “卫生从业人员随访研究”中，分析了22 846名男性的出生体重与成年期高血压、糖尿病和肥胖发病风险的关系。结果显示，低出生体重者，成年期患高血压和糖尿病的风险较高；而出生体重过重者，成年期肥胖的发生风险增加。以出生体重适宜（3.18～3.81kg）的人群为参照，出生体重低于2.49kg者，成年期患高血压和糖尿病的相对危险度分别为1.26（95%CI 1.11～1.44）和1.75（95%CI 1.21～2.54）；而出生体重大于4.54kg者，肥胖或超重的风险为2.08（95%CI 1.73～2.50）。

国内关于此类的研究较少。米杰等人对627名平均年龄为45岁的北京男性和女性进行了研究，分析了出生体重与成年期胰岛素抵抗综合征的关系。研究结果发现，低出生体重与成年期血糖、血胰岛素、甘油三酯水平以及血压升高相关。出生体重每增加1kg，成年期收缩压下降2.9mmHg，2小时血糖下降5.1%。胰岛素抵抗综合征患病率随出生体重、出生体重指数的上升而下降，低出生体重且成年肥胖者，患病率最高；而高出生体重但成年消瘦者患病率最低（图4-1-8）。

近年来，有大量与上述举例文献类似的流行病学观察性研究证明了早期营养和生长与生命后期慢性疾病的发生风险相关，这一证据使得早期营养的长期效应开始受到公众和医务界更多人的关注。

在生命早期营养与成年期生理性慢性疾病关系被日益重视的同时，早期营养与生长状况对成年期精神和心理健康的影响也开始受到关注。美国学者研究了纽约Baltimore地区1525名对象出生状况指标和成年后（平均29岁）心理问题的关系。研究发现，围生期Apgar评分低、头围小、出生体重低或早产者，成年后出现抑郁（depression）和自杀意念（suicidal ideation）的风险明显升高，高血压风险也有所增加（表4-1-3）。

早期营养因素对认知功能的影响也是长远的。前文述及，美国学者在南美洲发现，婴儿期患缺铁性贫血，在5岁时缺铁性贫血得到完全纠正的情况下认知功能仍然受损。进一步的追踪发现，这种认知功能的受损会长期存在，在随后一直到成年期的各个阶段，其认知功能评分一直低于对照组儿童。而且，综合后期养育环境因素发现，婴儿期缺铁性贫血（12～23月龄中度缺铁性贫血，Hb≤100g/L）对认知功能的不良影响，足以抵消后期养育过程中的良好养育环境对智力的促进作用（图4-1-9）。

胆碱是卵磷脂的关键组成成分，也参与神经鞘磷脂组成，参与细胞膜结构和细胞膜信号功能，参与大脑神经髓鞘的构成等，它还是神经递质乙酰胆碱的前体物质。更为重要的是，胆碱也是体内活性甲基的重要来源，对DNA甲基化具有重要影响。动物实验表明，胚胎期缺少胆碱的子代，脑中的海马祖细胞增殖和迁移减少，凋亡增加，可导致其成年后长时程增强反应迟钝，出现持续终生的视觉空间和听觉记忆力衰退。

对于成年期疾病的致病因素，长期以来一直更多地关注自身遗传因素和成年期的环境因素，如高脂饮食、肥胖、生活方式和体育锻炼等。而关于早期营养可能是影响长期健康的致病因素之一，最早的证据出现于1960年。McCance发现，出生时瘦小，出生后又被过度喂养的大鼠，成年后会成为更肥硕的个体。在短暂哺喂阶段被过度喂养的大鼠，在生命后期血浆胰岛素和胆固醇水平持续较高。另有研究发现，狒狒的早期营养状况对后期肥胖和动脉粥样硬化有很大影响。20世纪70年代挪威全国死亡率资料的流行病学分析表明，各地区冠心病死亡率的差异与地区间生活水平的差异无关，而与过去婴儿死亡率呈显著正相关。儿童期贫困的成年人更容易因高脂膳食而发生高血脂。随后，Barker报道，位于英国西北部地区的3个社会经济状况较差的 “贫穷”城镇，其2型糖尿病的患病率（23/10万）远高于位于东南部的3个社会经济状况更优越的 “富裕”城镇（10/10万）。这种状况不能用既往认知的糖尿病风险与经济状况的关系来解释。2型糖尿病一直被认为在富裕人群中高发，但是这个差别却和这些地区以往新生儿的死亡率成正比吻合。Barker的这一基于流行病学研究的发现，更直接地挑战了关于慢性疾病危险因素的传统认识。这些早期研究结果，激发了人们研究早期营养与远期健康关系的热情，此后出现了大量研究文献，包括上文中的例证文献。

Barker等人根据先前的流行病学研究结果，于1989年开始撰文提出 “心血管疾病和慢性支气管炎起源于宫内发育和出生早期”，1995年提出 “冠心病的胚胎起源”。此后，慢性疾病的胚胎起源作为一个学说（fetal origins hypothesis）日益受到关注。

早期研究绝大部分为回顾性观察研究，不足以说明胚胎或出生早期营养状况与远期效应的因果关系。后续的动物实验和前瞻性人群研究则进一步证实了两者潜在的因果关联。Lucas等人注意到，狒狒婴儿期过度喂养导致肥胖的影响仅出现在青春期以后，提示可能存在某些程序化调控作用，使得早期因素得以在后期表现。这些动物实验为Lucas等人开展婴儿营养的长期健康影响的前瞻性、随机研究提供了科学基础。基于相关研究，Lucas等人提出了程序化（programming）学说。所谓 “程序化”就是指发生在生命早期的发育关键期，或敏感时期的刺激或损伤，可对人体的某些组织和器官的结构或功能产生长期甚至永久性的影响。在程序化学说理论中，“关键窗口期”（critical windows）是一个重要的概念，也就是指程序化调控中最为关键或者灵敏的时期。“关键窗口期”这一概念最早于100多年前用小鸡进行的行为实验中提出。20世纪60年代McCance等人的动物实验中观察到这种窗口期的可能，这个时期的营养状况可以影响动物的后期生物学表现。关于婴儿早期营养的远期健康影响，目前许多研究认为关键窗口期为妊娠至出生前，以及出生后第一年这个阶段。但是最近的研究显示，对于 “关键窗口期”不能给予过于简单的理解，对于不同的效应可能存在不同的调控时机，并产生不同的效应强度。婴儿早期营养对许多方面产生影响的关键窗口期可能在半岁以内，或在出生后两周之前。

关于 “程序化”调控的内在机制和途径，提出的假说有节俭基因表型假说（thrifty phenotype hypothesis）、胚胎救援模型（fetal salvage model）、发育可塑性（developmental plasticity）以及近期有学者提出的生长加速学说（growth acceleration hypothesis）等。生长加速学说认为，由于过度喂养导致的生长加速，通过下丘脑-垂体轴程序化（programming of the hypothalamic-pituitary axis）调控远期的健康结局。按照生长加速学说的观点，出生时或任何其他年龄时的体重并不会对成年期健康产生重要影响，而在生长落后（初始低体重）的情况下出现的生长加速，才可能是成年期疾病的危险因素。生长加速的影响持续于整个发育过程，似乎不依赖于某一狭窄的敏感窗口。胚胎生长迟缓可能导致出生后有害性的生长加速。对216名早产儿的研究显示，出生后2周内的增重速率与青春期肱动脉流量介导的舒张功能呈负相关（图4-1-10）。通过营养强化膳食增加婴儿的生长速率，哪怕只有短短几周时间，也被证明会产生长期的不良影响。

早期生长加速可以解释低出生体重与成年期心血管疾病和胰岛素抵抗风险的关系。低出生体重发生于严重宫内生长迟缓，后者会有较快的出生后增重。目前已有研究证实，早期生长加速（图4-1-11），特别是在婴儿期可负向程序化调控代谢综合征的所有构件：肥胖、高血压、血脂紊乱和胰岛素抵抗。生长加速也可以很好地解释母乳喂养对成年期心血管疾病的保护效应，因为母乳喂养带来的生长速度相对较慢。

目前，无论是对足月儿的观察性研究，还是对早产儿的随机对照干预实验，均有充足证据表明，母乳喂养对肥胖、高血压、血脂紊乱和胰岛素抵抗等代谢综合征的所有方面都具有明显的保护作用。母乳喂养可使早产儿青春期时瘦素浓度降低。与配方奶喂养儿相比，母乳喂养儿的血压较低，收缩压降低了1.2mmHg，舒张压降低了0.9mmHg。一项Meta分析发现，母乳喂养可显著降低儿童期患肥胖的风险（校正OR 0.78；95%CI0.71～0.85）。此外，目前至少有4项研究表明，母乳喂养持续时间与后期肥胖间呈剂量依赖的负向关联。Harder等分析了27项关于母乳喂养持续时间与超重的研究，发现两者呈显著负相关（OR 0.94，95%CI 0.89～0.98），且超重风险随母乳喂养时间的延长而逐步降低。母乳喂养时间每增加1个月，超重风险下降4%（95%CI 2%～6%）（图4-1-12）。充分的流行病学证据证明，母乳喂养对代谢综合征以及心血管疾病具有保护效应。

鉴于早期营养对儿童近期生长发育、脑认知功能和抗感染能力的保障作用，以及对生命远期健康的潜在影响，在对早期营养的认识和追求中，我们必须认识到儿童营养的平衡木局面，权衡利弊，解决面临的主要矛盾，以追求健康生长，谋求近期健康效益和远期健康结局之间的平衡。在这个实践中，母乳喂养是成本-效应最高的选择。