衰老（senescing，aging）是机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综合表现，是一种不可逆的生命过程。机体进入衰老期后，从分子到细胞，再到组织器官发生一系列变化，致使全身各系统储备力及功能下降，易于诱发各种疾病，但“生理性”衰老与衰老相伴随的疾病在机制上是不同的。

1.伴随着衰老的进程，细胞内一些重要的分子及细胞器发生显著变化。

（1）基因组稳定性失衡：随着机体生命的延长，基因组不稳定所带来的影响日益明显。老龄与体细胞突变、染色体整倍体及拷贝数的改变相伴随，上述变化引起DNA转录及翻译的改变，进而引起细胞功能的改变、组织器官稳态的失衡。业已发现，正常老龄个体中存在由基因组稳定性下降所引起的细胞核/线粒体DNA损伤，以及核纤层缺陷。人类早老性疾病中常可发现DNA修复机制受损，也从侧面反映了基因组稳定性失衡在老化中的作用 ^［1］。

（2）表观遗传学（epigenetics）改变：衰老常伴随着机体表观遗传学的改变。如DNA修饰的改变、组蛋白乙酰化/三甲基化的升高或降低，以及包括mRNA、miRNA在内的RNA转录的改变 ^［1］。

（3）端粒（telomere）损失：由于大部分体细胞中不含端粒酶（telomerase），因此随增龄，染色体末端出现渐进和累积性缺失。这是细胞只能进行有限增殖的根本原因。在人类和小鼠模型中，端粒的损伤伴随着机体的老化，而激活端粒酶则可以拮抗衰老进程 ^［1］。

（4）线粒体损伤：机体的衰老常伴随线粒体功能失常，导致细胞内活性氧簇（ROS）的增加，ROS增加又会引起线粒体功能下降。过量的ROS可使蛋白质、脂质以及核酸发生氧化损伤，最终导致细胞衰老。以往认为清除ROS即可延长寿命，但近年的动物实验结论与此相悖，即增加ROS的产生并不加速衰老、提高抗氧化系统活性也未引起寿命延长。同时发现，在维持体内ROS不变的情况下抑制线粒体的功能会加速动物的衰老，因而ROS促衰老现象的根本可能在于线粒体的改变。已知的是，线粒体功能下降可引起细胞凋亡，以及炎性反应增强等，这些过程均可促进机体的老化 ^［1，2］。

（5）蛋白降解及交联：蛋白质稳态失衡在衰老中扮演着重要角色。随着老龄化，应激诱导产生的分子伴侣合成受到损伤，同时自噬-溶酶体以及泛素-蛋白酶体（ubiquitin-proteasome）系统功能下降，导致细胞内异常蛋白质累积 ^［1］。此外，随着年龄增长蛋白质交联现象愈发明显，胶原纤维不溶性及硬度增加，降解减少。

（6）营养感知的失调：体内生长激素（growth factor，GH）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF-1）受体、胰岛素受体（insulin receptor，IR）及这些分子的下游效应分子，如Akt、mTOR、AMPK、sirtuins等能够感知机体葡萄糖、氨基酸以及能量代谢的变化情况，并进行相应的调节。衰老伴随着GH、IGF-1水平的下降，但相矛盾的是，基因水平上抑制这些分子的表达可促进实验动物长寿，其机制可能是通过抑制细胞代谢率实现的 ^［1］。

2.细胞是机体的基本单位，衰老相关分子的变化终将引起细胞状态及功能的改变。细胞进入衰老时，其内水分减少，细胞内液占体重的比例明显下降。胞质出现色素颗粒沉积，细胞核增大、核膜内折、染色质固缩化，内质网似有减少，细胞质膜流动性降低、韧性减少。与这些形态学变化相应，细胞的增殖能力明显下降直至失去分裂能力［即海弗立克极限（Hayflick limit）］。近来有研究指出，衰老组织中干细胞比例明显降低以致耗竭，因而组织自我修复及自我更新能力严重缺失，这是机体衰老的重要机制之一。此外，细胞凋亡（apoptosis）也与衰老密切相关，研究表明，体内过量自由基的堆积及线粒体损伤等与细胞凋亡率的上升密切相关。

3.衰老也伴随着机体细胞间通讯方式的改变。神经内分泌及免疫系统是维持和影响身体组织细胞间通讯的重要组成部分，两者的改变与衰老相伴而生，其变化引起机体炎性反应增强、免疫监控能力下降，以及细胞周围环境的改变，进而引起全身组织器官的结构发生异常、功能下降。发生上述变化的原因与炎性损伤的累积、机体清除病原能力下降、衰老细胞释放前炎性因子、NF-κB（nuclear factor-κB）转录因子异常激活以及自噬反应下降等有关 ^［1］。

随着老龄的到来，身体成分发生明显变化，如器官萎缩（atrophy）、重量减轻（前列腺除外），水分及含水较多的组织相对减少，脂肪组织增加等。身体成分及结构的变化带来器官功能的改变，其中最为明显的是老年人维持机体内稳态的储备能力下降，使临床疾病发生的阈值降低。

随着机体的老龄化，心脏的大小及重量减轻，呈褐色萎缩状态，各瓣膜由于退行性变和钙化（calcif i cation）等原因出现增厚变硬。心室壁中心肌细胞逐渐减少，由于冠状动脉血流量的减少以及毛细血管密度的降低，心肌出现缺血性损伤，余下的心肌细胞常呈代偿肥大。间质组织增多，甚至发生淀粉样变（amyloidosis）。心脏传导系统中神经细胞减少，自律性下降，房室结及各束支出现不同程度的纤维化或钙化，因而易于出现心内传导阻滞或室性期前收缩（premature ventricular beat）、房颤等心律失常 ^［3］。

心脏顺应性下降，心肌收缩力减弱，心排血量，特别是运动时心排血量明显降低（每10年下降1.2L/min），其原因可能为应激时心肌的变时性和变力性差、心脏后负荷增加、主动脉顺应性减少和左心室壁压力增加。与衰老相伴随的机体交感神经功能下降，也是引起心排血量减少的原因。与收缩功能相比，老年人在静息状态下即存在舒张功能损害，根据Frank-Starling定律，需要更大的充盈压来代偿。此外，肌细胞排列紊乱、电活动不同步、钙转运异常，进一步影响了舒张期的顺应性和充盈参数。衰老的心肌细胞对β肾上腺素刺激的反应减弱，肾上腺素对心肌收缩速率、心率、血管张力等作用因而下降。

随着年龄的增长，心脏瓣膜退行性改变开始愈加明显，主要表现为主动脉瓣及二尖瓣等厚度增加，尤其是在瓣膜闭合边缘。显微镜下表现为瓣膜中胶原沉积、脂质聚集和钙化。老年性心脏瓣膜病（senile valvular disease of the heart）常见，其发病的确切机制尚未完全阐明，可能的机制包括老年人全身钙磷代谢紊乱、高机械压力造成内皮细胞损伤以及炎症反应，进而引起细胞外基质重构、瓣膜处脂质异常聚集沉积，以及肾素-血管紧张素系统活化、组织促纤维系统活化等。

增龄伴随着血管结构和功能的改变，大动脉和中等大小动脉壁弹性纤维进行性伸直、分叉和断裂导致血管扩张屈曲。由于动脉内膜平滑肌肥大以及胶原增多造成内膜明显增厚。血管壁增厚、弹性纤维断裂以及间质组织内钙盐沉积则导致血管硬化。小动脉管腔变细，微血管基底膜变薄、血管周细胞数量下降。细胞水平上可见内皮细胞、平滑肌细胞形态学异常，如内皮细胞扁平、平滑肌细胞肥大等 ^［4］。

血管硬度增加使收缩压增加，而舒张压水平则降低，从而造成脉压增大。增大的脉压引起动脉血流剪切力和压力的增加，特别是动脉分叉处形成湍流，其剪切力进一步增大，容易造成动脉内皮细胞损伤。研究显示，脉压增大可引起动脉内膜的进行性增厚；反之，内膜增厚又会导致脉压的增加。近期研究表明，动脉硬度增加是高血压的前期事件 ^［5］。血管硬度增加也使心脏后负荷增加，影响其射血效率及冠状动脉血流量等。

衰老时，由于骨骼、韧带和胸部肌肉萎缩、硬化，胸廓前后径增大，从而出现“桶状胸”。胸壁僵硬，心/胸比值增大，导致胸腔容积减少。肺组织的弹性纤维减少，结缔组织增加，使肺弹性回缩能力减退。肺泡和细支气管扩张，肺泡总面积减少。大气道黏膜腺上皮随增龄而减少，气道黏膜及腺体萎缩，对气流的过滤和加温功能减退或丧失，使整体气道防御功能下降。支持小气道的弹性蛋白和胶原蛋白数量和质量下降，纤维组织增生。肺组织萎缩、肺泡及肺泡管扩大、表面积减少，肺泡壁变薄。上述形态上的改变导致老年人肺活量、最大通气量和肺总容量减少。解剖无效腔增加，肺通气/血流比例（ / ）失调。残气量（FRC）和气道阻力增加。老年人表现为一秒钟用力呼气量（FEV ₁）在30岁以后每年递减10ml。由于残气量及无效腔通气/潮气量增高，肺泡弥散能力下降，换气功能下降，致使动脉血氧分压（PaO ₂）、动脉血氧饱和度（SaO ₂）降低。动脉血氧分压随年龄降低［PaO ₂=（100–岁数/3）mmHg］，且肺泡动脉氧梯度增大 ^［3，6］。

衰老时，中枢神经、外周神经及自主神经系统均呈退行性改变。神经细胞数量随着年龄的增加而逐渐减少，70岁以上老年人中枢神经细胞总数减少可达45%。与此同时，大脑的重量也随着年龄的增加而减轻，脑组织萎缩、脂褐素（lipofuscin）沉积增多、脑室扩大。硬脑膜变厚，蛛网膜出现纤维化和钙化。脑血管硬化、血流阻力增加、血流缓慢、血流量减少，约半数65岁以上的正常老年人的脑部可发现缺血性病灶。与上述结构变化相应，老年人神经突触数量及递质释放减少，神经传导速度减慢，反射迟钝，记忆力、判断力下降，动作协调能力下降，以及发生非自主性震颤或麻痹等。负责血压调节的压力感受器和化学感受器敏感性下降，加之交感神经系统反应能力下降，导致老年人容易发生直立性低血压。此外，交感神经张力下降也导致老年人对应激的反应能力下降。由于自主神经功能紊乱，导致内脏器官的功能活动平衡失调，触觉、本体觉、视听觉的敏锐性均下降，体温调节中枢敏感性降低 ^［7］。

衰老常伴随牙齿及牙龈的磨损、破坏。食管平滑肌萎缩，收缩力减弱，食管扩张，排空延迟。随年龄增加，消化系统炎性反应增强。胃黏膜腺体萎缩，主细胞和壁细胞减少，胃液分泌减少，黏液-碳酸氢盐屏障的形成出现障碍，致胃黏膜易被胃酸和胃蛋白酶破坏。促胰液素释放减少，导致胃黏膜糜烂、溃疡、出血。胃肠道血流量减少，平滑肌张力不足，蠕动减弱，食欲减退，小肠微绒毛萎缩、增宽，小肠吸收功能下降，易导致消化吸收及营养不良的发生。老年人结肠壁神经丛神经元数目下降、功能障碍、神经递质释放及平滑肌上神经肽结合位点减少，直肠黏膜敏感性下降。同时胃肠血流量减少，结肠黏膜及肌层萎缩，这些原因造成老年人结肠平滑肌张力不足、蠕动减弱，食物在结肠内停留时间延长，水分被过度吸收。此外，由于参与排便的肌肉张力低下，故常发生便秘。老年人易患肠易激综合征，这是一种以直肠张力增加且肠壁顺应性减小为基础的直肠功能障碍疾病，其表现之一是便秘与腹泻相交替。老龄也伴随着胰岛细胞变性，胰腺组织发生纤维化，胰蛋白酶和脂肪酶分泌减少，脂肪分解和糖分解活性下降，影响淀粉、蛋白、脂肪等的消化和吸收，也成为老年人腹泻的原因之一。

老年人肝脏重量减轻、肝细胞数目减少、结缔组织增生，易形成肝纤维化和硬化。肝脏功能明显减退，合成和储备蛋白质的能力下降，肝细胞酶活性降低，解毒功能下降。肝脏对低血压或缺氧的耐受性差，且易引起药物性肝损害。由于老年人消化及吸收功能差，易引起蛋白质等营养缺乏，导致肝脏脂肪沉积。胆囊壁及胆管壁变厚、弹性降低，胆囊变小，胆汁生成量减少但黏稠度增加，因含大量胆固醇，易发生胆囊炎、胆石症 ^［3］。

随着年龄的增加，老年人肾脏开始萎缩，以皮质部变薄最为明显。有功能的肾小球数目逐渐减少，单位面积毛细血管袢的数量也相继减少，而系膜成分相对增多，基底膜增厚，小动脉玻璃样变，由此形成局灶型肾小球硬化。30～50岁发生硬化或玻璃样变的肾小球数目仅上升1%～2%，而外表健康的80岁老年人发生硬化或玻璃样变的肾小球数目已多达30%。同时，肾小管萎缩、数目及长度减少、基底膜增厚、小管周围间质发生纤维化。随年龄增加，较大的肾血管缩窄明显，血流量降低，人体从40岁开始肾血流量出现进行性下降，大约每10年下降10%，90岁老年人肾血流量仅为年轻人的50%。上述变化导致肾小球滤过率（GFR）下降（多数个体的GFR以每年0.87ml/1.73m ²的速度下降），且衰老所导致的GFR下降很难在负荷增加时迅速回升。老年人尿液浓缩与稀释能力降低，易导致体液潴留、容量负荷增加，以及尿液渗透压降低（老年人在 600～800mOsm/L，年轻人在 800～1200mOsm/L）。肾脏肌酐、尿素氮的清除能力下降，血清肌酐、尿素氮有增加的趋势，但由于老年人肌酐生成明显减少，因此血肌酐水平可近似正常。尿中常可检测到微量蛋白质、红细胞 ^［3］。

此外，老年人膀胱松弛、前列腺增大，易出现尿频、尿急、夜尿增多等情况，易并发急性尿潴留。

老年人内分泌功能减退主要表现在下丘脑-腺垂体-性腺（睾丸、卵巢）系统活动减弱、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能下降、对胰岛素敏感性降低和葡萄糖耐量降低、性激素分泌减少、性功能失调等。

随年龄的增加，下丘脑神经元受体的数量减少，对糖皮质激素和血糖的反应减弱，对负反馈抑制的阈值升高。垂体中纤维组织和铁沉积增多，下丘脑-垂体轴的反馈敏感性降低。老年人甲状腺重量减轻、滤泡变小，合成激素的能力明显下降，同时甲状腺素与靶细胞的结合力也有所下降，因而新陈代谢变缓慢。随着甲状腺功能减退，血中胆固醇含量增加，易加重动脉粥样硬化（atherosclerosis）程度。老年人的甲状旁腺释放甲状旁腺激素增加，而25-羟基维生素D释放减少，致使骨钙流失，易患骨质疏松症（osteoporosis，OP）。女性绝经后骨质疏松的症状更为明显，其机制主要为雌激素及其受体相对缺乏导致骨吸收和重建失衡。此外，绝经后骨局部细胞因子及炎性因子刺激破骨细胞形成、骨保护素体系（OPG）受到抑制、雌激素缺乏致使骨组织对甲状旁腺素（PTH）的敏感性增加等也是重要原因。老年人肾上腺皮质功能减退，血及尿中类固醇激素及其代谢产物的含量随增龄而减少，因此，对应激的反应能力较差，保持内环境稳定的能力也降低。胰岛功能随增龄而减退，胰岛素分泌减少，且老年人肝细胞膜上胰岛素受体与胰岛素的结合能力及反应能力下降，因而老年人葡萄糖耐量减低，糖尿病发生率增高 ^［3］。

老年人基础代谢率降低、体温调节功能减退、产热减少、散热增加，因而易出现怕冷、皮肤干燥、心搏缓慢、倦怠等症状。

老年人骨髓造血功能减退，因此血红蛋白、红细胞减少，有一定程度的贫血表现。粒细胞功能降低、淋巴细胞减少。血浆蛋白总量、血浆白蛋白量和凝血因子均减少。总血容量减少，对出血、失液的耐受力降低。衰老伴随着血液中蛋白种类及含量的改变。近来Lee Rubin等人将年轻-年老小鼠循环系统连接起来后发现，年老小鼠的心脏、脑等出现“年轻化”转变，他们进一步发现，小鼠血液中生长与分化因子11（growth and differentiate factor 11，GDF11）蛋白含量呈增龄性下降，并证实该蛋白执行了使老年小鼠“年轻化”的功能 ^［8，9］。此外，Villeda等人也发现，将年轻小鼠血浆注入老年小鼠体内可使老年小鼠的认知能力增强，神经元突触增多 ^［10］，表明血液系统一定有未知的“促衰老因子”或缺少某些“年轻因子”。

随着年龄的增长，骨质疏松、骨密度降低，致使骨骼变脆。软骨出现退行性变及钙化。关节间隙变窄，关节软骨纤维化、磨损及骨化，滑囊硬化致使关节僵直、屈曲困难。骨骼肌细胞内水分减少，细胞间液体增多，肌肉萎缩，失去弹性，肌群体积减小；或由于肌组织间纤维组织增生，造成肌肉假性肥大。从40岁开始，人的肌肉组织以每年1%～1.5%的速度递减，至80岁时丧失约50%的肌肉组织。肌腱韧带因萎缩及钙化而变僵硬。

男性进入老龄阶段，由于脑、垂体、肾上腺的退行性改变，阴茎、睾丸出现进行性萎缩，曲精小管纤维化逐渐加重，精子的产生逐渐减少，直至丧失生精能力。睾丸间质细胞逐渐发生退行性改变，数量逐渐减少，使睾酮的分泌逐渐减少，导致性功能降低。对于女性来说，其生殖系统的变化比男性明显，卵巢功能下降，排卵渐趋停止。由于脑垂体功能退化，雌激素分泌随之减少。由于阴道萎缩，腺体分泌减少，性生活也受影响。

人至中年以后，免疫系统的构成组分和功能随增龄而改变，如T细胞亚型构成比的改变，B细胞、树突状细胞功能的下降 ^［11］。这些变化导致免疫系统的功能随年龄增长逐渐下降，自身免疫稳定性削弱或失调。一方面，T淋巴细胞数目下降，B细胞制造抗体能力不足，胸腺、性腺等其他免疫器官的功能降低。随之而来的是感染以及免疫综合性疾病的发病率增加，加速了人体衰老的进程。另一方面，由于免疫活性细胞的突变，出现了针对自身抗原的免疫活性细胞，导致“自我识别功能”紊乱，引起自身免疫反应，导致人体衰老。

综上所述，与衰老相伴的最明显的病理生理变化是细胞成分及损伤的累积——即糖、蛋白质、脂肪、无机盐（如钙），以及基因组不稳定性、表观遗传学改变、端粒及线粒体损伤在细胞、组织中的累积而导致的细胞、组织及器官的储备能力及功能下降。造成上述累积效应的原因一方面是由于积年累月的代谢蓄积，另一方面，也与机体自身清除、修复机制减弱或丧失息息相关。

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衰老的机制研究可为延缓因老而衰提供科学依据，并为阐明老年病发病机制提供线索。目前，老年医学基础研究方向正从老年危重病，转向老年慢性、退行性疾病，衰老的机制研究于此更显重要。

从广义上讲，衰老是指生物体在生命过程中成熟后发生的所有与时间相关的事件。对于人类来说，衰老是一个普遍的生物学过程，表现为随着年龄的增加身体功能的下降以及发病和死亡风险的增加。在衰老过程中，疾病逐渐累积，其他的因素，如环境、心理、社会因素使情况更加复杂。计算年龄最常用的方法是出生后按日历计算，称为日历年龄，即日常生活中所说的实足年龄，此外尚有生理学年龄和临床年龄。

同龄个体衰老程度因人而异，所以日历年龄不足以完全反映其实际衰老程度，人或生物尚有“生理学年龄”，该术语主要用来描述生物体在成熟后其生理系统随增龄的进展性变化，通常是指由生物体内在的生物学衰老进程引起的变化，也称为正常衰老，尽管这尚未被完全接受。生理学年龄有大致预计未来健康状况与寿命的功能，而且可研究各种因素（如药物、限食、锻炼、心理等）对衰老进程的影响。

临床年龄是一个相对较新的术语，对临床医师而言，这或许是一个更有用的概念。该术语强调生理性衰老、外源因素以及疾病因素共同导致了老年人生理储备和功能下降、体内稳态的改变。因此，可以通过改变生活方式和环境来干预衰老过程中这些不良后果的发生发展。

虽然现有的学说不能解释衰老的各个方面，但是它们本身还是有可取之处的，表现在：提示衰老研究方向，促进当前老年医学相关知识在临床中的应用和帮助制订老年患者的介入策略等。衰老学说的提出是为了解决两个基本问题：为什么会衰老，及如何衰老。基于旨在解决这两个基本问题的特点，衰老学说可以分为两大类，即进化学说和生理学说。

如上所述，衰老是一个循序渐进的过程，其特征是随着时间的推移，机体功能下降和发病与死亡风险增加。这表明衰老不提供个体的生存优势。那么衰老为什么可以存在于自然选择中？换句话说，为什么会衰老？进化学说的代表有程序性死亡学说、突变积累学说、可支配体细胞学说和拮抗基因多效应学说。

100多年前August Weismann提出了该学说，认为衰老是一种适应性反应。衰老是一个由自然选择设定的特殊机制，用于消除旧物和释放资源。

这个学说最早是由Peter Medawar提出，认为如果某些基因的危害效应只局限于生命的后期，那么当自然选择对这些基因作用较弱的时候，这些具有危害效应的基因可以积累。根据这一学说，衰老在遗传或进化上的改变并不需要伴随生命早期的健康变化。衰老具有非适应特征，是一个自然选择力量下降的必然结果，是一个副产品。生物体在生育年龄过后的表达突变是不受选择压力的。从进化的角度来说，衰老是中性的。

该学说主要基于两个概念：①体内稳态维护是生物体生存应对日常损耗、疾病和环境危害所需的；②自然选择倾向于维持促进物种的适应性（成功繁殖的能力）。在自然环境中，体内稳态维护在一定程度能让身体保持良好的状态和功能，直到老的物种由于意外原因死亡。生物投入到体内稳态维护中的资源较多时往往是不利的，因为资源是有限的，应该更多的用于繁殖。这样的结果就是生物需要将额外的资源投入到生殖中去，对体细胞的“忽略”导致了衰老。该学说可以被视为一个特殊的、更狭义的拮抗基因多效性理论的分支。

该学说最早由Williams于1957年提出，强调基因的遗传学原理，即基因调控人体各个阶段，包括发育、成熟和衰老的活动。它进一步指出，某些基因的效应在生命早期可能是有益的而在生命晚期是有害的。由于自然选择的力量随增龄下降，在生命早期受选择优势青睐的基因，到了老年阶段，同样的基因可能引起不良效应。这些多效应基因的有害效应导致了衰老。如在生命早期某些基因可能通过促进快速代谢而使快速繁殖得以成功，然而快速代谢本身也可能对机体的多种功能分子造成损伤，这些受损的分子逐渐积累而引起衰老。

衰老的生理学说主要描述如何衰老。根据不同的研究层次，衰老的生理学说又可分为4类，即遗传学说、分子学说、细胞学说和器官学说。由于篇幅限制，本文只简要介绍一些主要的生理衰老学说。

遗传原理表明，基因控制着人体在各个阶段的活动，包括胚胎发育、成熟、衰老。遗传学说包括基因时钟学说、端粒学说、体细胞突变学说、DNA错误修复学说和线粒体DNA学说。

这一学说指出，一些基因跟踪人体衰老的进程，可以控制某些事件发生时候的衰老。遗传学说对人类衰老的贡献来自于下列研究证据：长寿的父母往往有长寿的孩子，同卵双胞胎的预期寿命相关性比其他兄弟姐妹，更高。

正常细胞由于缺乏端粒酶，因此DNA复制的时候会引起末端序列的丢失，端粒长度不断减少，当缩短到一定程度就会发生细胞衰老。端粒学说似乎为人成纤维细胞的Hayflick界限提供了分子理论基础。该学说认为不同的细胞或身体部位衰老发生的速率可能是不同的，因为不同细胞的端粒缩短速度是不同的。

体细胞中发生的突变将会影响个体本身，但不会被传递给下一代。虽然大多数体细胞突变可以被修复或消除，但毕竟不是全部，随着时间的推移，这些突变逐渐积累，最终导致细胞功能障碍而死亡。这一学说强调有害的环境因素会对基因造成伤害，这些因素包括辐射、有毒化学物质、自由基和某些微生物。体细胞突变的形式可以是删除、插入或点突变。这样的突变也会发生在转座子在线粒体DNA（mtDNA）与核DNA之间移动的时候，从而引起基因损伤。

这一学说指出，人体基因遭受破坏的同时，细胞也有相应的修复机制，完整的修复机制确保基因表达正确。然而，随着时间的推移，细胞的修复机制开始“失灵”，DNA损伤逐渐积累，最终导致衰老。

该学说强调线粒体内的遗传物质对衰老的影响。这一学说认为mtDNA比核DNA更易受损，mtDNA的受损速率是核DNA的10～20倍，这是因为：①mtDNA附着在线粒体内膜，而后者是产生大量活性氧自由基（reactive oxidative species，ROS）的位置；②mtDNA不受蛋白质（如组蛋白）的保护；③mtDNA自我修复能力很差。受损的mtDNA引起的有害效应要比核DNA受损更为严重，因为每个细胞几乎使用了所有的mtDNA基因而只使用了大约7%的核DNA基因。因此，几乎任何不利的mtDNA变化都会影响线粒体的功能。这些影响包括能量供应减少、自由基产生增加、对其他细胞过程的控制力减弱以及有害分子的积累，最终导致衰老和某些年龄相关疾病的发生发展。

这类学说侧重分子及其修饰，这些分子包括自由基和钙，其修饰类型包括交联和糖基化。代表性学说包括错误成灾说、自由基学说、钙学说、交联学说和糖基化学说。

这一学说认为损伤不是针对基因本身而是基因的表达产物——蛋白质。尤其是体细胞内的蛋白质合成保真度逐渐变差，这些受损的分子使细胞和身体产生越来越多的错误，最终导致衰老。

该学说由Harman于1956年提出，可能是迄今最为广泛接受的衰老分子学说。自由基是一种在外层轨道有一个未配对电子的化学物质，具有很强的反应性和不稳定性，在人体内ROS是“罪魁祸首”，包括超氧化物（ ）、过氧化氢（H ₂O ₂）和羟基阴离子（·OH）。线粒体内的氧化反应是ROS的主要来源，ROS可以和各种无机及有机分子，如核酸、脂质、蛋白质和碳水化合物等发生反应。因此，自由基学说指出，自由基对DNA蛋白质和脂质造成的损伤，是衰老和衰老相关疾病的主要诱因。

钙学说指出，作为人体许多生理活动依赖的信号分子，钙水平及其转运的异常会造成细胞内自由基对细胞膜及其他各种损伤，导致细胞功能障碍和适应机制调控不当而导致衰老。

该学说认为，DNA、蛋白质（如胶原蛋白）和其他功能性大分子随着年龄的增加发生不当的共价结合（交联）。交联减少分子的流动性、弹性和韧性。通常，受损的分子被酶解而清除，而交联后的蛋白质和其他分子不容易降解，继而逐渐积累。交联学说认为，这种结合导致身体一些部位的弹性降低、磨损增加和功能障碍而导致衰老。支持这个学说的证据包括交联的胶原蛋白导致皮肤皱纹和其他与年龄相关的皮肤变化，年龄相关的白内障的形成与晶状体内的蛋白交联有关。

这个学说与交联学说有一定的相关性，但更侧重于糖基化。糖基化是指糖分子结合到蛋白质氨基酸残基的过程，是一个非酶促反应。反应开始时蛋白质的赖氨酸侧链与糖分子的醛基形成氨基酮或Amadori产物，进而开始一系列的高阶反应（统称为Maillard反应），最终生成一个复杂的产物，称为晚期糖基化终末产物（AGE），AGE在细胞和组织中逐渐积累给机体造成损伤。另外，糖基化过程产生自由基。因此，糖基化学说认为，大多数衰老是由糖基化及其产生的AGE和自由基造成的。

细胞学说基于一个特定的细胞器或细胞表型，其代表性学说分别是线粒体学说和细胞衰老学说。

线粒体学说由Ozawa及其同事于1989年提出。该学说认为线粒体活动和线粒体损伤导致衰老，是自由基学说发展而来的。

1961年，Hayflick等人发现，体外培养的人成纤维细胞经过有限次数的传代后停止分裂，开始衰老，并逐渐死亡。在其他多种类型包括人体组织和动物组织的细胞也同样观察到了这一现象，现在称为Hayflick界限或复制性衰老。该学说认为，衰老是由于细胞分裂和更新能力的下降以及衰老细胞在体内的不断积累造成的。

器官学说基于一个内在的节奏控制器或生物钟，但这一概念适用于一个复杂的系统，而不是一个特定的基因、蛋白质或组织。这些系统在出生时就已经被设定了有限的运行时间，此后便逐渐“失灵”导致衰老和死亡。人体中两个关键的通讯系统——神经内分泌和免疫系统，经常被作为时钟或节奏控制器讨论。代表性学说包括激素学说和免疫系统学说，前者主要包括胰岛素学说、生长激素学说和性激素学说。

以上内容从不同层面（基因、分子、细胞和组织器官）简要介绍了主要的衰老生理学说。然而，这种分类并不是完全独立的，因为许多学说之间都有相互重叠的内容。如线粒体学说（细胞水平）包含线粒体DNA学说（基因水平）和自由基学说（分子水平）的内容。此外，由于衰老很可能源于上述这些学说提及的综合生理过程，这并不奇怪，因为这些体内的生理过程之间有着复杂的相互作用。现今已有学者提出了网络学说试图说明这些复杂的相互作用，该学说综合了上述所有的基因、分子、细胞学说以及它们对内分泌和免疫系统的影响。

对临床医师来说，应该了解衰老机制的复杂性，学习当前的衰老学说有助于了解每个器官系统的年龄相关性生理变化，因为很多疾病不属于衰老但与衰老密切相关，进而利用这些学说来改进对老年患者的综合评估和治疗策略。

由于对人类整体的衰老进行实验性研究，具有周期长、成本高和取材难等特点，因此困难重重。生命周期较短的模式生物，如线虫、果蝇、小鼠及近年来发展起来的斑马鱼适用于整体研究。但模式生物毕竟与人类遗传背景并不完全相同，难以全部、准确地体现并反映人体的衰老。体外培养的某些人类细胞的可传代数与供体年龄相关，是一个不可多得的实验工具，可以作为机体衰老的微观模型，但难以体现并反映体内神经、内分泌、免疫系统的相互作用，也难以体现器官、组织中各种细胞间的相互作用，因此用于衰老的整体研究尚存不足。

在延缓衰老的研究中，热量限制（calorie restriction，CR）是被证明除遗传操作以外最强有力的延缓衰老的方法，在从酵母到灵长类动物的研究中均发现了相似的结果。典型的CR饮食特征：摄入量是随意饮食的60%～70%，提供充足的维生素和矿物质等必需营养素，但总热量在实际需要量之下。在生理水平上，CR动物在经历了开始的急性强制期和随后几周的适应期之后，其生理变化形成了一个稳定的状态。并且，CR动物有更强的应激耐受能力，包括热应激和氧化应激。

美国的国家衰老研究所（NIA）、威斯康星大学和马里兰大学采用灵长类动物——恒河猴分别开展了3项长期的CR研究。研究从20世纪80年代末期开始，迄今还在进行当中，以随意饮食组的热量摄入为100%，CR组采用65%～75%的热量摄入，研究结果显示CR具有良好的延缓衰老的作用，延缓老年性疾病的发生发展，并首次表明CR能延长灵长类动物的平均寿命。研究方案和结果见下表3-1。

为了更好地阐明CR对人类衰老的潜在益处，人们进一步研究了CR延缓衰老的机制。目前研究表明，有4条信号通路可能参与CR的调节作用，包括胰岛素/胰岛素样生长因子-1（insulin/IGF-1）、sirtuin、氧化还原以及TOR（西罗莫司靶标）信号通路。

insulin/IGF-1信号减弱能延缓衰老。在线虫中， daf基因是insulin/IGF-1相关的亚家族，其中daf-16是daf信号的主要靶标，能编码一个调节下游靶基因的叉头转录因子。FOXO是一个哺乳动物叉头转录因子家族，其编码基因与 daf-16序列相似。在胰岛素和IGF-I水平较高时，FOXO定位于细胞质中，然后通过泛素-蛋白酶体途径降解。当胰岛素和生长因子的水平降低时，FOXO移位至细胞核，调节一系列与细胞周期阻滞、应激耐受及细胞凋亡相关的基因，从而增强细胞应激耐受能力、减少氧化损伤。研究发现，与在线虫研究中观察到的结果一样，在CR啮齿动物中胰岛素及IGF-I循环水平的降低导致寿命延长，其机制是Insulin/IGF-1信号的减弱。

研究发现，酵母的 sir2基因在CR延寿效应中扮演了一个重要角色，sir2是sirtuin家族成员之一，该家族是保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）依赖的去乙酰化酶，其同源物在哺乳动物中是SIRT1。CR能诱导SIRT1蛋白在小鼠肝脏、脂肪、脑和肾脏中表达；此外，给小鼠喂服白藜芦醇——一种SIRT1激活剂，能很好地模拟CR效应；并且CR对 sirt1基因敲除的小鼠作用消失，表明SIRT1是介导CR效应必需的。进一步的研究发现SIRT1能结合PGC-1α并将后者的多个赖氨酸位点去乙酰化，从而增加PGC-1α的活性，进而调节广泛的生物反应，如线粒体的生物合成、能量代谢和热调节。

研究表明，与氧化损伤变化相比，CR产生的氧化还原信号变化对细胞功能可能有更大的影响。细胞内还原状态由巯基二硫键交换反应维持，包括硫氧还蛋白和谷胱甘肽（GSH）系统。人们普遍认为细胞环境随增龄而变得更具有氧化性，从而导致细胞内氧化还原信号敏感的转录因子如 NF-κB发生活性变化，而CR能抑制啮齿动物组织中NF-κB的活化和移位。也有人认为，CR引起这些转录因子活性的改变导致了基因表达谱和细胞功能的变化，通过基因芯片检测发现，CR能防止/抑制许多与年龄相关的基因表达变化，由此产生了一个较为“年轻”的表达谱。

TOR通路是一个进化上保守的信号通路，能对各种环境信号作出应答，从而调节细胞生长，这些环境信号包括营养因子、生长因子、缺氧、DNA损伤及应激等。TOR通过调节翻译、转录、核糖体合成、养分运输以及自噬等过程调控细胞的生长。在酵母、线虫和果蝇中的研究表明，将TOR通路中的基因有针对性的剔除后生物体的寿限延长。在线虫中，由TOR通路活性下调引起的寿限增加是 daf-16依赖的。西罗莫司作为TOR通路的抑制剂，其本身就可以延长小鼠的寿命。最近的研究表明，大鼠进行短期CR（2个月）后其肾组织中TOR活性下降，伴随SIRT1活性的增加，此时细胞自噬水平增加、氧化损伤减少、肾细胞衰老延迟。此外，TOR通路可以被胰岛素和其他生长因子激活，因此CR诱导TOR活性下降与其下调胰岛素和IGF-1可能是相关的。

1.Frederick Sieber.Geriatric Anesthesia.New York：McGraw-Hill Companies Inc，2007.

2.李电东.衰老分子生物学.北京：科学出版社，2009.

3.Ning YC，Cai GY，Zhuo L，et al.Short-term calorie restriction protects against renal senescence of aged rats by increasing autophagic activity and reducing oxidative damage.Mech Ageing Dev，2013，134（11-12）：570-579.