第六节 传染性单核细胞增多症
传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）主要是由EB 病毒原发感染所致的一种单核-巨噬系统增生性传染病。 由于B 淋巴细胞表面有EB 病毒受体，故EB 病毒可感染B 淋巴细胞，从而激活T 淋巴细胞增殖，累及全身系统，其临床特征为发热、咽喉炎、淋巴结肿大，可合并肝脾大，还与多种自身免疫性疾病有关，因而临床表现多样性。 由于症状多样性以及不典型性，临床上易漏诊、误诊。 IM 患者外周血淋巴细胞显著增多并出现异常淋巴细胞，嗜异性凝集试验阳性，急性期血中可以检测出EBV DNA，感染后体内出现抗EBV 抗体。 病程常呈自限性，多数预后良好，少数可出现噬血细胞综合征、淋巴瘤、DIC、肝衰竭等严重并发症。 EBV 感染后可出现慢性或复发性IM 样症状，伴随EBV 抗体的异常改变，称为慢性活动性EBV 感染（chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV）。
传染病单核细胞增多症的诊疗经过通常包括以下环节：
（1）详细询问流行病学史，以便与其他传染病鉴别。
（2）详细询问发热及相关伴随症状和其他相关病史。
（3）仔细检查各系统体征，包括有无皮疹、浅表淋巴结及口咽部体征。
（4）针对疑似的患者进行血、尿、便三大常规，外周血涂片观察、生化、感染指标。
（5）确诊需要进行相应的病原学检测，包括EBV 抗体及EBV DNA 检测。
（6）对于出现外周淋巴结肿大，行腹部B 超或CT 检测，明确深部淋巴结是否肿大等检查。
（7）对于确诊病例早期可以采取抗病毒治疗，但疗效不确定。
（8）注意病情观察，预防和及早发现并发症并及时处理。
（9）治疗结束后定期门诊随访，尤其是血液系统的定期检测。
【临床关键点】
1.仔细询问热程、热型、最高体温、热退情况及发热的伴随症状，尤其是有无皮疹、咽痛。
2.对于EBV 的血常规特点是白细胞正常或偏低、后期增高及外周血异常淋巴细胞增多。
3.临床表现多样，引起短程发热时，常与其他病毒如CMV、HAV 及腺病毒感染相鉴别。
4.发热、淋巴结及肝脾大，通常需要骨髓细胞学检查，以排除血液系统的疾病。
5.EBV 诊断主要依据临床表现、特异血象、EBV 核酸及EBV 抗体的检测。
6.目前EBV 感染无特异性治疗，早期运用更昔洛韦、阿昔洛韦和干扰素有一定的疗效。
7.对于重症患者尤其伴有咽喉病变或水肿，以及有神经系统并发症及心肌炎、溶血性贫血及血小板减少性紫癜的患者，及早运用短疗程的皮质激素。
临床病例
女性，35 岁，工人，因“畏寒、发热12 天，巩膜发黄4 天”入院。
12 天前在无诱因下开始出现畏寒、发热，热时伴有头痛、皮疹、咽部疼痛明显。 院外查血常规“白细胞偏低”，考虑“上呼吸道感染”，病初体温38℃，予以输液“头孢西丁”4 天，体温未降，反而渐升至39.5℃，再次查血常规，发现白细胞增高，并见异常淋巴细胞。 近1 周出现尿黄，渐加重，近4 天出现巩膜黄染。 发病以来一直感畏寒、头痛、乏力、轻度肌肉关节疼痛，食欲减退，感腹部不适，无恶心，无呕吐。 无鼻塞流涕，无咳痰，无胸闷、胸痛、气促，无心悸。 无尿频、尿急、尿痛，无肉眼血尿。 自述在发热时反复出现过皮疹、无明显关节肿痛，无口干、眼干。 无鼻及牙龈出血。 无明显大汗及寒战。 自发病以来体重无明显减轻。 睡眠欠佳。
初步采集病史后，得出患者有发热（热程12 天），有一定的毒血症症状（畏寒、头痛、乏力、头痛、关节酸痛、）、消化道症状（胃食欲减退、腹部不适）以及尿黄、巩膜。 对于此类患者，临床上随之需要考虑以下几个相关问题。
【问题1】该患者发热为感染性还是非感染性发热？
思路1：该患者为短程发热，开始为低热，后体温逐渐升高，且该患者具有一定的毒血症症状，考虑感染性发热可能性较大，但需排除非感染性发热。
思路2：最有可能的感染性疾病是什么？ 该患者发病初期有一定的毒血症症状和消化道症状，发热、咽痛明显、反复出现皮疹，并出现黄疸，结合初期白细胞减少、后期查白细胞增高，并可见异常淋巴细胞，需要考虑病毒感染中EBV 感染引起的IM 的可能，但需要排除其他一些常见短程发热并伴有皮疹、咽痛及黄疸的疾病，如常见CMV、腺病毒、肠道病毒等。
【问题2】巩膜黄染是常见的病毒性肝炎引起还是其他原因引起？
思路：常见的病毒性肝炎，如甲～戊型病毒性肝炎，尤其是甲、戊型肝炎病初可以有发热，但持续时间相对较短，通常1 周，发热消退后消化道症状加重，而患者病程12 天仍高热，临床演变经过不符合常见的病毒性肝炎。 可以进一步通过仔细询问病史和检查加以明确。
【问题3】病史采集结束后，下一步查体应重点做哪些方面？
思路：对发热患者而言，全面细致的全身检查非常重要。 对该患者查体重点应包括：①有无皮疹：形态、部位；②全身的浅表淋巴结有无肿大；③呼吸道：包括咽部和扁桃体及肺部体征，以了解有无呼吸道感染；④心脏：包括心率、心律、杂音等；⑤腹部：肝脾区有无叩痛、有无肿大，Murphy 征有无阳性等。
门诊查体记录
BP 100/70mmHg，R 20 次/分，P 85 次/分，神志清楚，精神一般，反应灵敏，无贫血貌，巩膜轻度黄疸，颈部、腋下及腹股沟可触及大小不等的浅表淋巴结，最大直径约为1.5cm，呈中等硬度，无明显粘连及明显压痛，全身皮肤未见皮疹，甲状腺未触及肿大。 咽部充血肿胀，双侧扁桃体Ⅰ度肿大，表面有散在溃疡，并被覆少许分泌物。 双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音。 心界不大，心率85 次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。 腹稍隆，无腹壁静脉曲张，肠鸣音5 次/分，腹部无压痛，无反跳痛和肌紧张，未触及包块，移动性浊音阴性，肝上界位于右锁骨中线第5 肋间，肝肋下可触及，质软边锐，轻触痛，肝区叩痛阳性，脾肋下可触及1cm，质软，边锐，无压痛。 Murphy 征阴性。 双肾区无叩痛。 双下肢不肿。 颈软，克氏、布氏征阴性，双膝腱反射对称存在，双侧Babinski 征阴性，四肢肌力正常。 关节无肿痛，脊柱无压痛。
【问题4】结合上述体检结果，为明确诊断应进一步实施哪些检查？
思路：患者有如下异常体征：发热、咽充血、扁桃体肿大表面有溃疡及少许分泌物覆盖、浅表淋巴结肿大、肝脾大，结合血常规特点白细胞增高，并有异常淋巴细胞，考虑EBV 感染引起的IM。 为明确诊断，该患者应进行EBV 病原学检测。
知识点
可以引起单核细胞增多的病原体
EBV、巨细胞病毒（CMV）、腺病毒、甲型肝炎病毒（HAV）、风疹病毒，其中CMV 所致者最常见，尤其是应用免疫抑制剂的患者更为常见。
知识点
EBV 病原学检测的方法
1.EBV 抗体检测 衣壳抗原（CA）抗体：分为IgM 和IgG；早期抗原（EA）抗体IgG，抗核抗原（NA）抗体，抗-CA IgG 和抗-NA IgG 可持续终身，抗-CA IgM 抗体阳性是原发EBV 感染的诊断依据，而抗-EA IgG 阳性是新近感染或EBV 活跃复制的标志。
2.嗜异性凝集试验 患者血清中含有属于IgM 的嗜异性抗体，可和绵羊或马红细胞凝集，而不被豚鼠肾细胞吸附。 检测效价高于1 ∶64 有诊断意义，如效价逐渐增高＞4 倍则意义更大。
3.EBV DNA 检测 Real-time PCR 检测标本中EBV DNA 有较高的特异性和敏感性，但阳性只能提示机体内存在活动性EBV 感染，不能判断原发感染还是既往感染再活动。
门诊辅助检查
血常规检查：WBC 15.6×10 9/L，N 43%，L 54%，E 2% HGB 111g/L，PLT 78×10 9/L。
血涂片：异常淋巴细胞13%，未见原始细胞。
感染指标：CRP 130mg/L；ESR 18mm/h；PCT 0.74μg/ml。
尿常规：潜血（-），尿蛋白（-），尿胆原（+），尿胆红素（+）；镜下：RBC 150/HP，WBC 3/HP。
便常规：未解大便，未查。
肝功能：ALT 113U/L，AST 89U/L，GGT 86U/L，ALP 56U/L，TBIL 76.2μmol/L，DBIL 38.7μmol/L。
肾功能：尿素 4.75mmol/L，肌酐 57μmol/L，尿酸 116μmol/L，胱抑素C 0.53mg/L。
血糖：4.86mmol/L。
心肌酶酶谱：天冬氨酸氨基转移酶 117U/L，乳酸脱氢酶 1230U/L，肌酸激酶 126U/L，超敏肌钙蛋白 ＜0.01μg/L。
EBV DNA PCR：1.2×10 5U/ml，抗-EBV IgM（+），嗜异性凝集试验：1 ∶128，腺病毒抗体检测阴性。
抗-CMV IgM（-），CMV DNA PCR（-）。
肥达反应：伤寒O 抗原阴性；伤寒H 抗原阴性；甲、乙、丙副伤寒抗原均阴性。
胸片：正常。
腹部B 超：肝轻度增大，未见肝内占位，脾大（4.9cm×13.8cm），腹腔内可见淋巴结增大。
【问题5】该患者的血常规的特点。
思路：白细胞计数增高，以淋巴细胞增高为主，血小板减少，外周血中异常淋巴细胞比例13%，异常淋巴细胞绝对数达到15.6×10 9/L，符合EBV 感染引起的传染性单核细胞增多症的血常规特点。
知识点
传染性单核细胞增多症患者血常规特点
早期白细胞总数可正常或偏低，以后逐渐升高，一般为（10 ～20）×10 9/L，亦有高达（30～50）×10 9/L 者，异常淋巴细胞增多可达10%～30%或者绝对数超过1.0×10 9/L，异常淋巴细胞多在病后数天出现，通常持续2 周，其他病毒性疾病也可出现异常淋巴细胞，但百分比一般低于10%，此外，常见血小板减少。
【问题6】如何判读嗜异性凝集试验的结果？
思路：该患者嗜异性凝集试验检测结果为1 ∶128，为阳性，检测效价高于1 ∶64 则有诊断意义，如果检测效价低于1 ∶64，还可动态观察。
知识点
嗜异性凝集试验
嗜异性凝集试验：患者血清中含有属于IgM 的嗜异性抗体（凝集素），可和绵羊或马红细胞凝集。
特点：抗体在病程第1～2 周出现，持续6 个月。
如何读解嗜异性凝集试验：①检测效价高于1 ∶64 有诊断意义；②如逐周检测，效价升高4 倍则意义更大。
注意：
1）本病的嗜异性凝集素可被牛红细胞吸附，而不被豚鼠肾细胞吸附，而正常人及其他疾病时血中嗜异性凝集素则均可被牛红细胞和豚鼠肾细胞吸附，可做吸附试验加以鉴别。
2）在青少年原发EBV 感染中其阳性率可达80%～90%，小于5 岁的儿童嗜异性抗体水平不高，多为阴性。
【问题7】如何判读其他的检验和检查结果？
思路1：根据临床症状体征及检验检查结果可以排除某些疾病的诊断。
（1）患者白细胞增高，以淋巴细胞增高为主，并可见异型淋巴细胞、血小板计数偏低，虽查体时存在相对缓脉，但WBC 增高，外周血嗜酸性粒细胞没有减少，肥达反应阴性，可以排除伤寒及斑疹伤寒。
（2）外周血细胞增多，以淋巴细胞为主，可见异型淋巴细胞，但外周血涂片未见原始血细胞，故可以进行骨髓细胞学检查，加以排除急性淋巴细胞白血病。
（3）风湿性疾病：短程发热，ESR 仅轻度升高，无贫血，尿常规无异常，无明显关节痛，故暂不考虑。
（4）其他病毒感染：如腺病毒、CMV 感染或肠道病毒感染也可以引起传染性单核细胞增多症，但CMV 抗体及CMV DNA 检测、腺病毒抗体检测阴性，不支持。
思路2：根据临床症状体征及检验检查结果可以做出IM 诊断吗？
依据：①患者发热12 天、浅表淋巴结肿大、肝脾大、巩膜黄染。 ②检验结果白细胞增高、淋巴比例增高、异常淋巴细胞增高。 ③EBV DNA 阳性，EB 抗体IgM 阳性，嗜异性凝集试验阳性1 ∶128。可以考虑IM。
知识点
成人IM 诊断标准
（1）临床三联症：发热、咽峡炎、淋巴结肿大。
（2）外周血淋巴细胞比例≥0.50 和异型淋巴细胞比例≥0.10。
（3）血清嗜异性凝集试验抗体阳性。
【问题8】接下来该患者该如何处理？
思路1：该患者应收住院，因主要为经口密切接触而传播，飞沫传播并不重要，偶可通过输血传播，可以入住消化道隔离病房，但患者仍属于急性期，如条件许可，也可入住呼吸道病房隔离病房，做好隔离，其呼吸道分泌物用漂白粉或煮沸消毒。
思路2：住院治疗过程中应注意肝功能的变化，防止重症肝炎的发生，同时需注意IM 其他并发症发生，如溶血性链球菌感染、肾炎、心肌炎，神经系统的并发症：无菌性脑膜炎、脑膜脑炎、周围神经炎；血液系统并发症：溶血性贫血、血小板减少性紫癜。
注意：部分EBV 感染可以引起重型肝炎，极少数患者EBV 感染后可以引起嗜血细胞综合征。
【问题9】该患者应如何治疗？
思路：目前临床诊断考虑IM，则根据IM 治疗原则和方案进行治疗。
原则：
（1）抗病毒治疗及对症治疗。 抗病毒治疗：早期可运用更昔洛韦、阿昔洛韦、干扰素，但疗效均不肯定。
（2）抗感染治疗：仅用于咽或扁桃体继发链球菌感染时，一般用青霉素G，避免使用氨苄西林或阿莫西林，可显著增加多形性皮疹的机会。
（3）重型患者，如咽喉部严重病变或水肿时，有神经系统并发症及心肌炎、溶血性贫血，血小板减少性紫癜等并发症，可短程使用肾上腺皮质激素。
住院后治疗
该患者住院后行咽拭子培养、血培养及骨髓细胞学检查及培养，均为阴性，骨髓细胞学显示感染性骨髓象，增生活跃，异型淋巴细胞占15%，抗-HAV、HBV M、抗-HCV 及抗-HEV均阴性，使用更昔洛韦静脉滴注及保肝治疗。 3 天后体温渐降，咽喉部疼痛减轻，全身淋巴结及扁桃体明显缩小，10 天后体温正常。 血常规7.5×10 9/L，N 67%，L 33%，HGB 120g/L，异常淋巴细胞约4%，PLT 112×10 9/L。 出院后3 个月随访WBC 4.6×10 9/L，N 65%，L 35%，HGB 130g/L，PLT 200×10 9/L，未见异常淋巴细胞。
【问题10】传染性单核细胞增多症误诊原因及常见的误诊现象。
思路：
（1）误诊原因：因IM 症状多样化及不典型性，即临床表现无特异性，故易致漏诊、误诊，IM的实验室诊断主要依靠外周血细胞形态分析、EBV 抗体和嗜异性凝集试验。 对不典型临床表现不甚掌握；对复杂而众多的并发症不够熟悉；过分依赖实验室而不能很好结合临床分析；分析资料时不够全面等。
（2）常见误诊现象：①IM 初起有发热和咽痛、呼吸道症状，严重者可有肺部症状和体征，极易误诊为呼吸道感染；②伴有肝脾大、黄疸病例时常误诊为病毒性肝炎；③因发热、皮疹、淋巴结炎误诊为川崎病；④因发热和皮肤瘀斑误诊为血小板减少性紫癜；⑤早期因发热、血常规白细胞正常或偏低而误诊为病毒感染；⑥因发热、全身酸痛症状突出、血小板减少而误诊为出血热；⑦以发热、皮疹、浅表淋巴结肿大、肝脾大及黄疸，误诊为血液系统的恶性肿瘤，如淋巴瘤、白血病。
（3）解决策略：①掌握IM 血常规的特点；②尽早进行EBV 相关病原学检测；③了解IM 多而杂的并发症。
【问题11】慢性活动性EBV 感染。
思路：EBV 感染多为急性感染，可无症状或表现为IM，但是在免疫力低下的患儿，EBV 感染后可出现慢性或复发性IM 样症状，伴随EBV 抗体的异常改变，称为慢性活动性EBV 感染（CAEBV），一类为慢性EBV 感染（CEBV），即由EBV 引起的具有持续性或复发性IM 样的临床表现，但不伴有异常升高的与EBV 复制抗原相关的抗体滴度，预后良好；另一类为严重的CAEBV（SCAEBV），具有更严重的多系统并发症和血液学异常表现，以及异常升高的EBV 相关抗原的抗体滴度，预后差。
CAEBV 的诊断标准：①持续或反复发作性IM 症状：包括发热、淋巴结肿大、脾大，同时有其他系统的并发症，如血液、消化、神经系统、肺、眼、皮肤和心血管；②异常的抗EBV 抗体，包括抗VCA 和EA 抗体的升高，VCA-IgG＞1 ∶640 和EA-IgA＞1 ∶160，VCA-IgA（+）或EA-IgA（+），或检测到受累组织，包括外周血中EBV DNA 拷贝数的增高；③慢性病程不能用其他疾病解释。 需满足以上3 条标准即可诊断CAEBV。 IM 诊断和治疗流程见图2-6-1。
图2-6-1 IM 诊断和治疗流程图
（颜学兵）