12.垂体功能对雌激素的影响
现实生活中我们可以发现,在诊断治疗妇科疾病的时候,在检查不孕不育的时候,在月经异常出血的时候,医生经常让患者朋友进行垂体激素的检查,用于明确诊断,寻找对症治疗的方案。垂体对上述疾病的影响是什么,垂体促性腺激素与雌激素又是什么关系?
事实上,在人体的整个内分泌系统中,垂体的功能是绝对不可忽视的。在下丘脑-垂体-卵巢轴的内分泌调节中心,垂体发挥着“上传下达”的作用,对身体健康、对生殖功能、对雌激素都有巨大的生理作用。
垂体是一个重要的分泌腺体,它位于下丘脑下方,由3个部分组成,分别是腺垂体前叶、神经垂体后叶和垂体间叶。腺垂体在解剖和功能上都与下丘脑相连,两者形成一个独立系统,称之为下丘脑-垂体轴,而垂体间叶则在人类呈始基状态。
垂体位于蝶鞍内,下为蝶窦,上与第三脑室底部、丘脑下部、视交叉相邻,两侧有海绵窦以及第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ脑神经。
腺垂体与神经垂体间可以充满胶质的裂隙,腺垂体包括前叶、中间部和结节部;神经垂体包括后叶、漏斗柄等。两者皆具有内分泌功能。垂体后叶及垂体柄与丘脑下部相联系;垂体前叶的垂体门脉系统与下丘脑相连接。
脑垂体一方面接受下丘脑脉冲式分泌的肽类激素的信号调节,同时其产生的激素又通过反馈机制作用于下丘脑。成人的脑垂体仅重0.6~0.8克,妊娠期重量增加,大约在1克左右,脑垂体的颜色为朱红色。
(1)垂体及其促性腺激素的生理作用
垂体分泌的激素,主要包括促甲状腺素、促肾上腺皮质激素、生长激素、黄体生成素、促卵泡激素、泌乳素、人类促黑素细胞激素等,另外还有几种其他活性肽。与生殖系统特别密切的激素是促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)、泌乳素(PRL)3种,也是人们特别是曾经发生内分泌异常的患者所熟知的激素。
促性腺激素:
促卵泡激素与黄体生成素的生理功能。FSH、LH均属于同种细胞所分泌的,两者均为糖蛋白激素,但由于两种激素受不同基因调控,因而各自分泌的量、结构、作用也不相同,从而当这些激素水平高低不一的时候,所能够确诊的疾病也不一样。有些疾病,比如多囊卵巢综合征等,两者之间的差异大小,即可判定是不是存在疾病,以及疾病的轻重缓急。
LH、FSH在肝脏降解,经过肾脏排泄,尿中的LH排出量约为分泌量的10%,LH的代谢较FSH快,血清中LH的分泌呈明显的脉冲波动。
FSH的生理作用:
在检查内分泌的时候,卵泡生成素是重要的检查项目,好多疾病要看该激素的高低。FSH的高低,对诊断与治疗疾病具有很重要的参考价值。该激素是刺激卵泡发育最重要的激素,一旦出现问题,对生殖功能将产生巨大影响。医学研究证明,FSH能促使窦前卵泡及窦状卵泡的颗粒细胞的增殖与分化,分泌促卵泡液体,以促进卵细胞的生长发育和成熟。在女性的卵泡期之前,血清中的FSH上升,尤其是FSH的生物活性增高,对卵巢产生影响,使卵巢内的一组窦状卵泡群被征集,为卵泡的发育做准备。FSH还可以激活颗粒细胞内的芳香化酶,使卵泡膜细胞产生的雄性激素转化为雌激素,提高了体内的雌激素水平,而这个时候雌激素水平的提高又是非常重要的,不仅可以促进拉丝白带的形成,而且对促进卵泡正常发育、排出等都是非常有利的。FSH诱导自身受体的生成,从而增强FSH卵泡生长发育的刺激作用;同时,FSH还能诱发卵泡LH受体的生成,有效地加强了卵泡甾体激素合成的能力,为正常排卵做好了生理方面的准备。
LH的生理作用:
在卵泡发育的早期,间质细胞以及内泡膜细胞上出现LH受体,LH与其受体结合后启动细胞内一系列酶活动,为合成雄激素(主要是雄烯二酮)打下基础。雄烯二酮经过颗粒细胞的芳香化酶作用,生成一定量的雌激素。在卵泡期的后期,颗粒细胞出现LH受体,其量逐渐增多;排卵期之前,LH使卵母细胞恢复第一次减数分裂,达到最终成熟的阶段,并促使成熟卵泡壁破裂卵子排出;在黄体期,低水平的LH具有支持卵巢黄体功能的作用,有利于促使黄体孕激素、雌二醇的合成与分泌,对促进排卵后的黄体功能的水平,具有非常重要的意义。
LH与FSH分泌及其调节:
LH与FSH发挥作用,要靠促性腺激素释放激素(GnRH)通过下丘脑-垂体门脉循环运输到垂体前叶,由此作用于其本身受体,刺激LH与FSH脉冲式释放。这两种激素的分泌,对雌激素具有重要的影响。
至于促性腺激素释放的幅度,主要受GnRH的量和促性腺激素分泌细胞所处的状态共同决定的,后者的反应特征,是由垂体本身编码神经信号的信息及其性腺激素环境共同决定的。据报道,在晚卵泡期LH脉冲频率最高,黄体中期最低,而早卵泡期介于两者之间。LH在早卵泡期的脉冲频率大约是每24小时13次,晚卵泡期每24小时大约17次,黄体中期则为每24小时7次。
我们知道,LH与FSH的分泌,并非单纯受下丘脑GnRH的作用,还要在卵巢雌激素、孕激素的协调作用下调控的。GnRH促使垂体合成与分泌LH、FSH,GnRH还要在雌激素的协同作用下,诱导GnRH本身受体的生成,从而提高垂体对GnRH作用的敏感性。
雌激素对LH、FSH的影响。卵巢分泌雌激素要受LH、FSH的促进影响,反过来,雌激素对LH、FSH合成与分泌,具有正、负反馈的双重调节作用。正是相互之间的促进、制约、控制,形成了完整的、相对平衡的内分泌系统。雌激素具有双重调节的机制,正常妇女应用小剂量的GnRH静脉滴注,30分钟后血清中的LH、FSH水平的升高,反映了储存于促性腺激素细胞内激素的释放,代表垂体对GnRH反应的敏感性;如果继续滴注GnRH后,血清中的LH、FSH水平再次升高并维持在高水平,这是由于新合成的LH、FSH被释放,代表垂体对GnRH反应的储备。这种GnRH反应的敏感性与GnRH反应的储备,具有非常重要的生理作用,也反映了雌激素的双重调节作用。
卵巢功能减低者,雌激素水平低落,GnRH、LH、FSH水平均高。这种现象,在卵巢早衰患者中表现尤其明显。随着上述激素水平的提高,垂体的敏感性也会增高,但由于GnRH反应的储备较低,假若给予雌激素治疗,GnRH、LH、FSH释放皆会受到抑制。这种现象,就是雌激素发生了负反馈调节。根据这一原理,也可通过对卵巢早衰患者服用药物有一个准确的评价观测,比如服用一种治疗卵巢早衰的药物,只要LH、FSH降低,就可以说是有效的。我们在开发“女性宝胶囊”治疗卵巢功能早衰的初期,就应用了这样的观测方法,实践证明该方法是比较准确有效的。
正常育龄妇女的早卵泡期垂体促性腺激素的敏感性与储备都比较低,在晚卵泡期,在GnRH和雌激素的共同刺激下,GnRH反应的敏感性和GnRH反应的储备都会增加,但以后者更加明显。这种现象,是由于雌激素的作用使LH、FSH的合成速度超过了释放速度,也就是雌激素促进了LH、FSH的储存,排卵期之前GnRH反应的敏感性和GnRH反应的储备容量进一步增加,但以前者增加更加明显,与此同时,垂体的敏感性也达到高峰,使晚卵泡期储存的LH、FSH突然大量释放,血清中的LH、FSH也达到高峰,这种现象,就是雌激素发生了正反馈的调节作用。
之外,大量的孕激素能抑制LH、FSH的释放,小量的孕激素则对排卵期前雌激素的正反馈调节具有放大的作用。
抑制素的生理作用:抑制素是卵巢分泌的,能抑制垂体FSH的合成与分泌,与此相反,垂体促性腺激素分泌细胞自身产生的激活素能促进自身的FSH的合成与分泌。
据有关研究证明,雌二醇对FSH的分泌发挥主要的抑制作用,而抑制素发挥的可能是辅助作用。在黄体期,由于黄体分泌抑制素,血浆中的抑制素含量增加,辅助雌二醇抑制FSH、LH的释放;到了黄体中期,雌二醇和抑制素产生均增加,而FSH下降,从而有效地抑制了多余的卵泡发育;在黄体晚期,黄体萎缩或退化,雌二醇及抑制素下降,使血浆中的FSH水平逐渐升高,增加的FSH为下一个周期卵泡的选择起刺激作用。对抗抑制素的激素是激活素,激活素可以刺激FSH的分泌,可以拮抗抑制素的过量分泌。
泌乳素的产生与意义:
泌乳素是垂体前叶分泌的,与促性腺激素不同,并非糖蛋白激素,而是由198个氨基酸组成的蛋白激素,它的调控基因位于16号染色体。具有生物活性的泌乳素,分子量大约为22 000,之外,垂体内和外周血清中还可以检测到更大分子量、免疫功能不一的泌乳素,医学上称作大泌乳素和大大泌乳素。
当女性发生闭经的时候,医生常常要求患者检查内分泌激素,其中包括泌乳素。在一般情况下,泌乳素升高会导致月经推迟或者闭经,但是,大泌乳素与大大泌乳素并没有活性,对妇女的月经也不会造成影响。在临床上,有时妇女的泌乳素明显高于正常水平,但并没有引起闭经或月经推迟等异常,这样的高泌乳素,就是大泌乳素或者大大泌乳素。
泌乳素显著升高,需要检查脑垂体等。脑垂体肿瘤,常常是导致泌乳素明显升高的主要原因。脑垂体肿瘤,伴有头疼、恶心乃至呕吐的症状,CT检查即可确定,诊断并不困难。
泌乳素的生理作用:
我们对泌乳素的了解,大多人认为是分泌乳汁哺乳的需要。事实上也是如此,泌乳素的主要作用之一就是在于保证新生儿营养的需要。泌乳素的增高,实际上在妊娠期就已经开始了,与肾上腺皮质醇、胎盘催乳素、雌激素和孕激素协同作用,促进乳腺和乳腺管发育,乳房的体积明显增大,这个过程就是为哺乳做准备的过程。
孕妇分娩之后,雌激素、孕激素突然降低,乳腺管中的泌乳素受体自发增加,泌乳开始。在开始哺乳之后,泌乳素即维持在一定的水平,而且婴儿不断地吸吮刺激了泌乳素增加,乳汁分泌不断,为婴儿下一次哺乳打下了基础。不仅如此,泌乳素的增加与维持,还具有促进阿片类物质的作用,从而抑制了GnRH的分泌,导致哺乳期闭经或者月经紊乱,起到自然避孕的作用,这就是哺乳期一般不会怀孕的原因。但是,哺乳不正常的、或者间断哺乳者、泌乳素的水平就不稳定,达不到比较高的水平,这样的产妇就需要采取避孕措施,不然还是容易在哺乳期怀孕的。如果在哺乳期有正常的月经来潮,血清中的泌乳素变化也有一定的规律,也会影响正常的排卵功能和黄体功能。
泌乳素的分泌调节:
在泌乳素的分泌与调节过程中,也有雌激素的参与。我们知道,垂体前叶的泌乳素分泌细胞的分泌活动,主要受下丘脑多巴胺和(或)α-氨基丁酸泌乳素抑制因子的调节,促甲状腺素释放激素、5-羟色胺、组织胺,以及婴儿的吸吮作用,均可以有效地促进泌乳素的分泌。
之外,雌二醇还可以引起泌乳素分泌细胞增生、肥大,进而泌乳素的分泌量增加;血管紧张素Ⅱ可于数分钟之内即迅速地、短暂地促进泌乳素的分泌。在正常情况下,早上睡醒之后,血清中的泌乳素水平逐渐下降,在上午的9~11时处于最低水平(检查血清泌乳素的时候需要空腹、需要在上午的这个时间),下午开始上升,晚上睡眠后进一步上升。
(2)神经垂体的生理作用
神经垂体激素,是垂体功能的一部分,是由垂体后叶分泌的,也是女性体内重要的激素,在诸多的生理变化中发挥重要作用。神经垂体激素包括催产素和抗利尿素(ADH)两种。抗利尿素以往曾经称作加压素。这些由9种氨基酸组成的肽类激素,已经首先被人工合成。
催产素基本上来自室旁核,抗利尿素则来自室上核,这两种激素都不是专门由一个或者另一个核产生的。这是因为,神经垂体激素是在下丘脑产生,而非在神经垂体中产生。神经垂体的主要功能是储存。垂体后叶大约含有15单位的抗利尿素,能使一个人维持最大的抗利尿作用在1周以上。下丘脑含激素极少,约占垂体后叶储存总量的5%。上述两种激素主要在肝脏灭活,大约有10%以活性形式由尿排出体外。
催产素具有促进子宫收缩的作用,运用得当,可加快分娩的进程。催产素还可以收缩乳腺的肌上皮细胞,促使乳汁射进乳腺导管;抗利尿素可以减少游离水的丢失,能升高血压并收缩血管。
催产素的主要生理作用:
催产素对子宫具有明显的作用,尽管催产素在分娩中的作用尚未得到完全肯定,但在临床上凡是引产的妇女常常使用催产素用于加快引产的进程。在正常情况下,产妇在分娩之前催产素有所增加,一些学者认为这是对牵张子宫颈和阴道的反应中反射性释放的,这种原理,与婴儿吸吮可以刺激泌乳素增加具有相似之处。
在诸多的临床研究中也发现,生殖道的刺激可以引起催产素的释放,并可以促进乳汁的分泌。实践也证明,在分娩过程中,催产素的分泌增加,的确可以加强子宫收缩,促进分娩。不可忽视的是,催产素对乳腺也有一定的作用。我们知道,泌乳的乳腺是由许多分支的小管和导管的错综复杂的系统组成,其导管终止于称之为腺泡的分泌上皮细胞。乳汁的分泌,正是由这些细胞的分泌、腺泡的储存所支持的,哺乳期的乳头如果得到充分的刺激,其受到刺激的信息就会通过神经和体液传输,乳腺分泌系统就会使乳汁射出。这种乳汁射出反应,是催产素刺激肌上皮细胞的一种回应,随着妊娠的进展,乳腺的肌上皮细胞对催产素的敏感性大大增强,临近哺乳期的时候,其敏感性大约增加1000倍以上,这种生理的变化,对哺乳非常有利。
抗利尿素的主要生理作用:
抗利尿素主要的生理作用是增加肾脏对“游离水”的潴留,被保留的水分维持着血浆的容量,并通过稀释循环的溶质来降低其渗透性,抗利尿素对人体水分的生理性保持发挥着非常重要的作用。抗利尿素分泌的调节,主要体现在渗透性的调节和血浆容量的控制两个方面。
(3)垂体性疾病导致的雌激素异常
垂体在内分泌中具有非常重要的作用,当女性发生垂体肿瘤的时候,往往影响到雌激素水平,影响女性的月经周期和正常的生育能力。
常见的垂体肿瘤有三种,分别是垂体泌乳素瘤、垂体生长激素腺瘤与糖蛋白类激素瘤。垂体肿瘤常见的表现有闭经、泌乳素升高、头痛、视力下降等。
垂体泌乳素瘤,是在垂体肿瘤中最常见的一种生长缓慢的良性肿瘤。该肿瘤约占垂体肿瘤的50%~70%,肿瘤的直径在1厘米者为微腺瘤,超过1厘米的为大腺瘤。该病的发病确切原因不明。该病的主要症状是闭经与溢乳。在诊断上,通过血清泌乳素的测定,可以发现泌乳素升高,当泌乳素大于4000U/L,可以确诊为垂体泌乳素瘤。之外,X线蝶鞍拍片、CT、MIR检查亦可用于确诊。
儿童期垂体生长激素细胞分泌过多的生长激素,形成巨人症,成年后形成肢端肥大症,其临床表现为手足头颅持续生长,眉骨突起,下颌外凸,鼻唇肥大,毛发增粗增多,闭经等,这种疾病诊断比较容易。
至于糖蛋白类激素瘤,主要是由于垂体促甲状腺素分泌过多的促甲状腺素,具有促进甲状腺与乳腺分泌的作用,临床常表现甲状腺功能亢进、甲状腺肿大、闭经、溢乳等。
在治疗方面,一般进行药物治疗、手术治疗与放射治疗等。药物不仅可以控制病情,还可以控制、缩小垂体微腺瘤。首选的药物是溴隐亭,该药可抑制泌乳素的合成与分泌,对治疗该病具有很好的效果。对于药物治疗效果不理想者,则采用手术的方法予以切除;而手术摘除不完整或者难以手术者,可采用放射治疗的方法,放射治疗的副作用是容易造成垂体功能低下症、视神经伤害等。