第一节　固体混合

固体混合是一种借助混合机械使两种或两种以上物料相互分散，从而达到总体均匀的操作。

对于固体制剂的生产操作来说，物料的混合度、流动性、充填性非常重要，如粉碎、过筛、混合是保证药物含量均匀度的主要操作单元，几乎所有的固体制剂，如片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、丸剂等制造中必须经历这一重要的操作单元。

固体混合不同于流体间的混合，后者的过程机理是分子扩散，即分子运动的结果，最终可达到完全混合。固体粒子无法实现布朗运动，混合过程需靠外加的机械作用才能进行。对固体物料而言，只有对其中每一个粒子的混合作用完全相同时才有可能实现完全混合。实际上，由于各组分间粒子的形状、尺寸、密度等诸多的不同，混合结果不可能实现粒子的均匀排列，所以不能达到局部均匀，而只能达到总体均匀。

一、混合机理

混合机内粒子经随机的相对运动完成混合， Lacey提出了固体粒子在混合时的3种运动方式，据此混合机理可归纳如下：

1.对流混合

固体粒子群在混合机械的作用下发生较大位移而产生的总体混合称为对流混合。即固体粒子在设备本身或设备内搅拌器转动的情况下，粒子群会发生大范围的位置移动，在混合设备内形成固体的循环流，依此进行的混合，被称为对流混合。粒子循环流的形成如图2-1（a）所示：位于回转圆筒内的固体随筒壁上升，超过休止角后，离开壁面反向下流至桶壁另侧的下部，周而复始即成循环。

2.剪切混合

粒子群因内部剪切力的作用而产生滑动断面，破坏团聚状态所形成的局部混合称为剪切混合。或者说，剪切混合即由于粒子群内颗粒间运动速度的差异而产生相互滑动和撞击，以及搅拌叶片端部与筒壁之间的粒子团块遭受压缩和拉伸而产生的伴随粉碎的混合。剪切的混合作用在混合器内部逆向流动粒子群间的剪切层内及器壁两侧处的粒子群中比较明显，如图2-1所示。

3.扩散混合

因粒子形状、速度差异及充填状态所产生的无规则运动，导致相邻粒子间发生相互换位所产生的局部混合称为扩散混合。

上述的3种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行的，对任何一次混合操作而言，3种混合机理可能会同时发生，只不过所表现的程度因混合器的类型、粉体的性质、操作条件等不同存在差异而已。一般来说，在混合开始阶段以对流混合与剪切混合为主导作用，随后扩散混合作用增加；在水平回转圆筒混合器内以对流混合为主，而在带搅拌的混合器内[图2-1（b）]以强制的对流混合和剪切混合为主。必须注意，在混合不同粒径、密度的粉体时，会因伴随分离而影响混合程度。

二、混合程度

混合程度简称混合度，是表示物料混合均匀程度的指标。即混合过程中或混合终态时被混合物料均一程度的指标。固体间的混合只能达到宏观均匀，因此，常以统计分析的混合极限作为完全混合状态的基准，用以比较实际的混合程度。混合度的常用表示方法有标准偏差或方差和混合度。

1.标准偏差或方差

混合物料多次抽样中某一成分分率（质量或个数）的方差σ2或标准偏差σ为

　　（2-1）

　　（2-2）

式中，n——抽样次数；xi——某一组分在第i次抽样中的分率（质量或个数）；——某一组分的平均分率均值（质量或个数），以表示某一组分的理论分率，。

按式（2-1），通过对混合设备中物料的抽样并计算某一组分方差的方法，可了解混合过程物料的状态。计算结果越接近于平均值（即xi越接近），σ2（或σ）越小，混合效果就越好。σ2（或σ）值为0时，此混合达到完全混合。然而，计算过程中，σ2（或σ）受取样次数、取样位置、加入分率等的影响，具有随机误差，用来表示最终混合状态并不完善。

2.混合度

混合度能有效地反映混合物的均匀程度，可用Lacey公式描述：

　　（2-3）

式中，Mτ——混合时间为τ时物料的混合度；——两组分完全分离状态下的方差，即，为混合终态值；——两组分完全混合状态下的方差，，n为样品中固体粒子的总数；——混合时间为τ时的方差，，N为样品数。

完全分离状态时：

　　（2-4）

完全混合均匀时：

　　（2-5）

而在实际混合过程中由于，所以有0<Mτ<1。

由图2-2混合度Mτ与混合时间τ（或混合设备转速）的关系曲线所示：混合初段（a区）以对流混合为主；中段（b区）以对流混合和剪切混合为主；后段（c区）以扩散混合为主，曲线作不定的波动，表明物料在混合中混合与分离同时进行，处于一种动平衡状态，而在生产及生活实际中，这一特性被经常用于固体物料的分离操作。

搅拌型混合器以a区为主，故在初期其混合速度较快。而回转型混合器的混合b区曲线较长。

实际的混合操作中，因粒子的粒径、形态、密度等各有不同，物料在混合的同时常伴随有分离现象，所以混合特性曲线的形状会受这些因素的影响。混合速度由混合特性曲线的斜率表示， 混合速度与完全混合的混合度和混合时间为τ时的混合度之差成正比：

　　（2-6）

即

　　（2-7）

式（2-7）表明了混合度与混合时间的关系，其中的比例系数KM称为混合速度系数，单位为1/min，它与混合设备型式、操作条件、固体粒子的物理性质等有关。由式（2-7）可知，混合前物料完全分离时，τ=0、M0=0；随粉碎时间的延长，Mτ趋向1。

三、影响混合的因素

在混合机内多种固体物料进行混合时往往伴随着离析现象，离析是与粒子混合相反的过程，妨碍良好的混合，也可使已混合好的物料重新分层，降低混合程度。在实际的混合操作中常遇到物料密度不同、粒径不同、形态不同，混合过程不仅受这些物性因素的影响，而且还受到混合设备和操作条件的影响，如混合机的类型、旋转速度、填充量、填充方式等。因此，根据物料不同选择最适宜的操作条件是混合过程中首先应解决的问题。

（一）物性因素的影响

1.粒径的影响

图2-3表示物性相同、粒径相同或不同的两种粒子在V型混合机内混合时粒径对混合度的影响。由图2-3可见，粒径相同的粒子混合时，混合度随混合机的转速n单调增加，当混合机旋转15转左右时混合度几乎达到0.85，转速再增加，混合度几乎不变，趋于一个定值。粒径不同的粒子混合时，混合度达到某一最大值后随转速的增加反而下降，使混合度降低。这是因为粒子间产生了离析作用的缘故。产生离析现象的主要原因是小粒子从由大粒子构成的空隙中降到下部（类似过筛作用）。

由图中两条曲线的比较可清楚地看到，粒径不同粒子的混合度明显低于粒径相同的粒子的混合度，这就是物料混合前应粉碎过筛的原因。

2.粒子形态的影响

图2-4所示为球形、圆柱形、粒状的粒子在V型混合机内混合时的混合度与混合机转速的关系曲线。图2-4（a）所示为形态相同、粒径相同的粒子间的混合过程，混合曲线形状大致相同，最后均达到相近的混合状态。图2-4（b）所示为形态相同、粒径不同的粒子间的混合过程，由于混合过程中不同粒径的粒子分离程度不同，不同形态离子的最终混合水平有所不同。其中圆柱形粒子混合度最高，而球形粒子和粒状粒子的混合度均较低。

造成这种结果的原因是小球形粒子容易在大球形粒子的间隙通过（如球形粒子在过筛时最容易通过筛网，粒状粒子次之，最后才是圆柱形粒子），所以在混合时球形粒子的分离程度最高，混合度则最低；而小圆柱形粒子不易由大圆柱形粒子的间隙通过，因而阻碍离析作用，混合程度提高。在制造过程中，所用粉体粒子的形态各异，当其形态越接近球状时，其流动性虽好，但容易发生离析作用；而其形态远离球形时，则可制约离析作用，有利于保持高混合度。

3.粒子密度的影响

形态与粒径相同，密度不同的粒子相混合时，由于粒子向下流动速度的差异造成混合时的离析作用（即分离作用），使得混合效果下降。但当粒径小于30μm时，粒子的密度大小将不会成为导致分离的原因。

若被混合的两种组分的粒径及密度均有差异时，分离作用变得更加复杂，粒径间的差异会造成类似筛分的分离，密度间的差异会造成以流动速度为主的分离。如能事先适当调节粒径和密度，利用一种因素将另一种因素产生的分离作用抵消，就可以找出一种控制混合过程分离作用的有效手段。

如图2-5所示为乳糖、蔗糖、小麦淀粉同碳酸钙、玉米淀粉等物料在V型混合机中混合时，粒径、密度对混合度的影响。由图可见，各曲线的形状皆为一凸形的二次曲线，具有平移的相似性。各曲线形状之所以相近，是由于所用物料中的大粒子密度较大。尽管小粒子可从大粒子间的缝隙中通过，而造成分离趋向，但大粒子由于密度较大，其流动速度较快，可使两者保持速度上的平衡，提高了混合的效果。

从不同密度比的粒子群中选择最大混合度的粒径比，可绘制密度比与粒径比的关系，如图2-6所示。此为对数线性关系，可用式（2-8）表示：

　　（2-8）

式（2-8）意味着大粒子的密度应比小粒子的密度适当大一些，这是因为大粒子的密度较大可使粒子的流动速度加快，可减小大、小粒子间的流动速度差，防止离析，提高混合度。

各组分间密度差及粒径差较大时，最好的办法是先装密度小或粒径大的物料，再装密度大或粒径小的物料，且混合时间应适当。

4.表面粗糙度的影响

当离子的形态、密度相同但粒径不同而且大粒径的粒子多于小粒径的粒子时，如大粒径粒子的表面粗糙度小于小粒径粒子的表面粗糙度，可使混合物的孔隙率减小，改善充填性，使小粒子的运动空间变小（或小粒子的流动阻力增大），从而达到控制离析作用的目的。

5.各组分的黏附性与带电性的影响

有的药物粉末对混合器械具有黏附性，不但影响混合效果也造成药物损失，一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，将量少或易吸附者后加入。混合时摩擦起电的粉末不易混匀，通常加少量的表面活性剂或润滑剂加以克服，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠等具有抗静电作用。

6.含液体或易吸湿成分的混合

当处方中含有液体组分时，可用处方中其他固体组分或吸收剂吸收该液体直至不润湿为止。常用的吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若含有易吸湿成分，则应针对吸湿原因加以解决。如结晶水在研磨时释放而引起湿润，则可用等物质的量的无水物代替；若某组分的吸湿性很强（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合并密封防潮；若混合引起吸湿性增强，则不应混合，可分别包装；有些药物按一定比例混合时，可形成低共熔混合物而在室温条件下出现湿润或液化现象，如药剂调配中可发生低共熔现象的常见药物有水合氯醛、樟脑、麝香草酚等，以一定比例混合研磨时极易湿润、液化，此时尽量避免形成低共熔物的混合比。

（二）设备及操作条件的影响

实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。在大量生产时多采用搅拌或容器旋转方式，以产生物料的整体和局部的移动而实现均匀混合的目的。固体的混合设备大致分为两大类，即容器旋转型和容器固定型。混合机的形状及尺寸，内部插入物如挡板以及强制搅拌等，材质及表面情况等对混合均有影响，应根据物料的性质选择适宜的混合器。

1.设备转速的影响

一般情况下，混合机的转速不同，混合机理有所不同。转动型混合机的转速过低时，物料在筒壁表面向下滑动，当各成分粒子的粉体性质差别较大时易产生分离现象；转速过高时，物料受离心力的作用随转筒一起旋转而几乎不产生混合作用。

图2-7所示为不同转速下圆筒型混合器内粒子的运动状态。转速n1很低时，粒子在粒子层的表面向下流动，物理性质不同的粒子流动速度不同，故造成显著的分离现象，见图2-7（a）。提高转速至n2后，粒子随转筒升得更高，然后循抛物线的轨迹下落，相互堆积进行混合，此种混合情况受粒子的物理性质的影响较小，见图2-7（b）。转速过高（增大至n3）时，粒子受离心力的影响随转筒同速旋转，设备失去混合作用，见图2-7（c）。

图2-8表示在两种体积的V型混合机中混合无水碳酸钠和聚氯乙烯时，无水碳酸钠的标准差σ与转速N的关系曲线。由图可见，转速较低时，标准差σ随转速的增加而减小，到最小值后，又随转速的增加而加大。因此，其最小标准差σ为最大混合度，所对应的转速为最适宜转速。由图2-8还可见，混合机体积较大时最适宜转速较小，而且与此最适宜转速所对应的标准差σ值小，即混合度大。

2.充填量的影响

图2-9表示物料在不同体积V型混合机内的标准差σ与充填量（单位体积混合机内充填的物料质量，kg/m3）的关系。由图2-9可见，充填量大致在10%[相当于容量比（粒子的堆积容积/混合机全容量）30%]左右时，σ最小。而且相同充填量下，V型混合机体积越大，混合机σ值越小。

考虑旋转圆筒型混合机的充填量时，为保证物料在机内充分运动，至少留出堆体积相同的空间；搅拌式混合机的充填量一般大于旋转圆筒型混合机，按溶剂比（粉粒体的堆体积/混合机的体积）计算大约大10%；容器旋转型混合机的充填量一般较容器固定型的充填量小。

3.装料方式的影响

图2-10表示7.5L V型混合机中3种不同装料方式。

Ⅰ型：把两种物料粒子上下放入，也叫Bedding装料法，如图2-10（a）所示；

Ⅱ型：把两种物料粒子左右放入，如图2-10（b）所示；

Ⅲ型：把两种物料粒子部分上下，部分左右错开放入，如图2-10（c）所示。

将物料性质基本相同的P群粒子和Q群粒子以等比例混合，并以上述3种方式装填混合时，方差σ2与混合机转速n的关系如图2-10所示。由图2-10可见，Ⅰ型装料方式使物料P、Q两种粒子迅速上下移动，属对流混合；Ⅱ型装料方式使物料P、Q两种粒子较缓慢地左右移动，总体上看属于横向扩散混合；Ⅲ型装料方式开始以对流混合为主，然后转变为横向扩散混合为主。由图可见，按图2-10Ⅰ型分层装料方式的混合速度最快，优于其他两种装料方式。

4.混合比的影响

多种成分粒子混合物在其混合比改变时，粒子的充填状态会受影响。两种成分的粒径、表面粗糙度等差异均可引起混合过程中的分离程度的变化。

图2-11表示在V型混合机旋转50圈后3种不同粒径比物料的混合比对混合度的影响。由曲线a，两种粒径相同的粒子混合时，混合比与混合度几乎无关。曲线2、3说明粒径相差越大，混合比对混合度的影响越显著。由图2-11还可见到，大粒子的混合比为30%时，各曲线的混合度处于极大值，这是因为大粒子的混合比在30%左右时粒子间的空隙率最小，粒子处于密实的充填状态，不易移动，从而抑制了分离作用，获得良好的混合效果。

各组分混合比例相差过大时，难以混合均匀，此时应该采用等量递加混合法（又称配研法）进行混合，即量小的药物研细后，加入等体积其他细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即可。

四、混合设备

混合设备按混合容器的运动可分为容器回转型、容器多维运动型和带有搅拌的固定容器型3类。

（一）容器回转型混合机

回转型混合机包括水平圆筒型、倾斜圆筒型、V型、双锥型及立方体型等，见图2-12。

1.水平圆筒型混合机与倾斜圆筒型混合机

水平圆筒型混合机是早期使用最多的混合机，混合机的轴向混合仅靠扩散完成，混合速度很低。此外，剪切混合的作用也较差，对团块状物料的混合有时加入些球体，借其粉碎作用提高混合机的性能，但所引起的细粉粘壁作用却降低了粒子的流动性。

水平圆筒型混合机的最适宜转速可取临界转速的70%～90%，最适宜的容量比（粒子的堆积容积/混合机容积）约为30%，容量比低于10%或高于50%，均会降低混合程度。

为改善水平圆筒型混合机的性能，可采用倾斜圆筒型混合机。这类混合机有两种型式：一种是圆筒的轴心与旋转轴的轴心重合，但旋转轴与水平面有一个倾斜角，最适宜的倾斜角度为14°左右；另一种是旋转轴水平放置，但圆筒却倾斜安装。混合过程中，前者的粒子运动状态呈螺旋线，后者则呈杂环状。

2. V型混合机

V型混合机由2个圆筒V形交叉结合而成，操作时粒子反复分离、合并，依此达到混合的目的。最适宜转速为临界转速的30%～40%，最适宜容量比为30%。与水平圆筒型混合机相比，最大混合程度及混合速度也较高。

圆筒的直径与长度之比一般为0.8～0.9，两圆筒的交角为80°或81°，对结团性强的粒子，将交角减小可提高混合度。

在容器内穿过传动轴安装一个与容器逆向旋转的搅拌器，不仅可防止物料的结团，并可缩短混合的时间。

3.双锥型混合机

双锥型混合机是由一个短圆筒两端分别焊接一个锥形圆筒而形成的，旋转轴与容器中心线垂直。混合机内粒子的运动状态、最大混合度、混合时间以及回转速度与混合度的关系等与V型混合机相似。

（二）容器多维运动型混合机

传统的回转型混合机的混合容器在回转运动过程中，物料主要靠对流混合和扩散混合的机理而达到混合，但物料由于离心力的作用，对密度差异较大的物料在混合过程中会因此产生密度偏析，从而使混合程度降低，混合时间延长。近年，为提高混合效果使混合容器做二维或三维空间运动的多维运动型混合机在制药工业得到广泛采用，二维运动混合机的混合容器做旋转和摇摆运动，而三维运动的混合容器做空间摇摆运动。

以三维运动混合机为例，如图2-13所示，混合容器为两端锥形的圆桶，桶身两端被两个带有万向联轴节的轴连接，其中一个轴为主动轴，另一个轴为从动轴。当主动轴旋转时，由于两个万向节的夹持，混合容器在空间既有公转又有自转和翻滚，做复杂的空间运动。经分析，当主动轴旋转一周时，混合容器在两空间交叉轴上下颠倒4次，因此物料在容器内除被抛落、平移外，还做翻倒运动，进行着对流混合、剪切混合和扩散混合，使混合在没有离心力作用下进行，故混合均匀度高，物料装载系数大，特别是当物料间密度、形状、粒径差异较大时能得到很好的混合效果。三维运动混合机的特点是占地面积和空间高度较小，上料和出料方便，混合时间较短，容器和机身可用隔离墙隔离，符合GMP要求。目前产品规格最大可到1m3，已形成系列。

（三）固定型混合机

1.搅拌槽式混合机

搅拌槽式混合机的槽形容器内部有螺旋形带状搅拌器，如图2-14所示。一般在搅拌轴上固定有旋转方向相反的螺旋形带状搅拌翅，搅拌翅可将物料由两端向中心集中，又将中心物料推向两端。对固体混合，这种槽式混合机的混合程度曲线与V型混合机大致相似。

2.锥形混合机

此种混合机在锥形容器内装有1～2个螺旋推进器，如图2-15所示。螺旋推进器的轴线与容器锥体的母线平行，在容器内既有自转又有公转。自转的转速约60r/min，公转转速约2r/min。容器的圆锥角约35°，充填量30%。

在螺旋推进器自转的作用下被混合的固体粒子自底部上升，在公转作用下物料在全容器的范围内产生漩涡和上下的循环运动。混合机内的物料在2～8min内即可达到最大混合程度。

3.回转圆板型混合机

如图2-16所示，被混合的固体加到高速旋转的圆板3、5上，由于离心力的作用，粒子被散开，在散开的过程中粒子间相互混合，混合后的粒子由出料口8排出。回转圆板的转速为1500～5400r/min，处理量随回转圆板的大小而变。此种混合机处理量较大，可连续操作，混合时间短，混合程度与加料是否均匀有关，一般，物料的加入需通过加料器以调节流量。

1，2—加料口；3—圆板；4—上锥形板；5—下部圆板；6—混合区；7—出料挡板；8—出料

4.流动型混合机

如图2-17所示，混合室3内有高速回转搅拌叶5，固体粒子由顶部加入，受到搅拌叶的剪切与离心作用在整个混合室内产生对流而混合。

混合终了时将排出阀开启，调慢搅拌叶的回转速度，混合好的粒子由排出口6排出。搅拌叶转速一般为500～1500r/min。流动型混合机混合速度快，一般在2～3min内即可完成。