第一节 偏头痛

【定义】

偏头痛(migraine)是临床常见的原发性头痛，以反复发作、中重度搏动样头痛为主要特征，一般持续4～72小时，常伴有恶心、呕吐、畏光、畏声，日常活动可加重头痛。

【概述】

偏头痛在我国的患病率为9.3%，女性患病率约为男性的3倍。偏头痛可发生于任何年龄，首次发病多于青春期;青春期后女性患病率远高于男性，40岁前后达到高峰。偏头痛对患者的生活质量影响很大，严重时使患者丧失正常生活、工作能力，在全球失能性疾病中排名第七。

偏头痛的病因和发病机制至今不明确，目前认为是在遗传基础上多因素致病的疾病。约50%的患者具有偏头痛家族史，至今仅发现家族性偏瘫性偏头痛的致病基因。外在的诱发因素包括某些食物(如奶酪、红酒)、药物(如血管扩张剂)、精神压力、天气变化、少食、紧张、焦虑等也是偏头痛的诱发因素。功能影像学研究提示大脑皮质的高兴奋性、脑干核团及三叉神经血管系统在偏头痛发病机制中有重要作用。关于它的发病机制有“血管扩张学说”“三叉神经血管学说”“神经源性炎症学说”“脑功能障碍学说”等。但每一种学说均不能完全解释其核心症状。

【临床表现】

偏头痛的发作可分为前驱期、先兆期、头痛期和恢复期，但并非所有患者发作均有上述四期表现。①前驱期：在偏头痛发作之前的数天，患者有激惹、疲乏、食欲改变、反复哈欠等不适症状，常不引起注意。②先兆期：先兆为头痛发作之前出现的可逆性局灶性脑功能障碍，分为视觉先兆、感觉先兆、运动先兆和语言先兆。视觉先兆最常见。先兆通常持续5～30分钟，不超过60分钟。③头痛期：头痛以单侧为主，也可双侧，多位于颞部，为中重度的搏动样头痛，日常活动可加重头痛;发作时患者喜欢在光线暗弱的空间内安静的躺着。常伴有恶心、呕吐、畏光、畏声。④恢复期：头痛持续4～72小时后可自行缓解。

根据国际头痛协会(IHS)2013年制定的头痛疾患国际分类第三版(ICHD-3 beta)分类标准，偏头痛的分型见表2-1-1。无先兆偏头痛是最常见的偏头痛类型，约占80%;有先兆偏头痛约占偏头痛患者的10%。慢性偏头痛每月头痛发作≥15天，连续3个月以上。偏头痛持续状态是指发作持续时间≥72小时，而且疼痛程度严重。

【诊断】

目前偏头痛的诊断，仍然主要依据患者头痛的临床特征，包括头痛的性质、发作持续时间、头痛的部位、伴随的症状等。阳性家族史和明确的发作诱因也能为诊断提供帮助。详细的体格检查及辅助检查有助于排除继发性头痛。

以下为ICHD-3 beta的无先兆偏头痛和伴典型先兆的偏头痛诊断标准。

1．无先兆偏头痛诊断标准

(1)符合(2)～(4)项特征的发作至少5次。

(2)头痛发作(未经治疗或治疗无效)持续4～72小时。

(3)至少有下列4项中的2项头痛特征：①单侧性;②搏动性;③中或重度疼痛;④日常活动(如走路或爬楼梯)会加重头痛或头痛时避免此类活动。

(4)头痛过程中至少伴随下列1项：①恶心和(或)呕吐;②畏光和畏声。

(5)不能归因于其他疾病。

2．伴典型先兆的偏头痛性头痛诊断标准

(1)符合(2)～(3)项特征的发作至少2次。

(2)至少有下列1种完全可逆性先兆症状：①视觉症状;②感觉症状;③言语功能障碍;④运动症状;⑤脑干症状;⑥视网膜症状;

(3)至少符合下列4项中的2项：①至少1个先兆症状逐渐发展的过程≥5分钟，和(或)2个或更多先兆症状接连发生;②每个先兆症状持续5～60分钟;③至少1个先兆症状是单侧的;④在先兆症状同时或在先兆发生后60分钟内出现头痛。

(4)不能归因于其他疾病，并排除短暂性脑缺血发作。

【鉴别诊断】

对于有下列特征的患者，需谨慎对待，可能存在继发性病因：①突然发生的头痛、进展性加重的头痛、头痛模式改变(与之前的头痛性质、发作频率不同);②伴有发热;③神经系统检查有局灶体征(如视乳头水肿、感觉异常、颈项僵硬等);④头痛与体位变化相关;⑤有免疫缺陷、脑血管病高危因素患者;⑥50岁以后新发头痛。

【治疗】

偏头痛的治疗包括非药物治疗和药物治疗。

1．非药物治疗

涵盖心理支持、行为干预、物理治疗等方面。向患者宣讲偏头痛基础知识，解除患者的恐惧心理、树立患者信心;帮助患者制订可行的治疗目的，避免患者产生过高的期望值，虽然偏头痛不能“治愈”，但通过合理的治疗计划，可以很好地控制头痛发作频率;指导患者写头痛日记，客观记录发作次数、使用药物、治疗反应以及头痛的触发因素(如缺乏睡眠、压力、饮用红酒、饥饿、月经等)，避免可能诱发偏头痛发作的诱因;帮助患者保持健康的生活方式，通过行为干预方式减少头痛发作次数，特别是对于儿童、孕妇等不能服药的患者更重要;行为方式的调整措施见表2-1-2。物理治疗包括针灸、生物反馈、经颅磁刺激、枕神经刺激等，能缓解患者部分临床症状。

2．药物治疗

分为发作期治疗和预防性治疗。

（1）发作期治疗：

发作期治疗的目的是迅速终止发作，避免复发，减少药物的用量，使患者恢复正常生活功能。治疗药物包括非特异性药物(非甾体类消炎药物和阿片类药物)和特异性药物(如曲普坦类和麦角类)。药物使用应在头痛的早期使用，延迟使用可使疗效降低、头痛复发及不良反应的比例增高。有严重的恶心、呕吐症状时，应选择胃肠外给药。甲氧氯普胺(胃复安)等胃动力药物不仅治疗伴随症状，还可促进其他药物的吸收。

由于患者偏头痛的发作频率、疼痛程度、患者的耐受性以及伴随症状各不相同，因此，合理的分层、个体化治疗尤为重要，治疗要考虑患者个体的特殊性，并结合之前治疗成功和失败的经验。

1）轻-中度头痛治疗：

首选非特异性治疗药物，常用非甾体类消炎物(NSAIDs)及其复方制剂(详见表2-1-3)，在症状出现的早期服用，对于成人及儿童偏头痛发作均有效。布洛芬可用于6个月以上儿童，双氯芬酸钠可用于体重>16千克的儿童，萘普生可用于6岁以上或体重>25千克儿童。对乙酰氨基酚(口服制剂或肛栓剂)可在整个妊娠期使用，其他的NSAIDs仅可在妊娠的第二阶段后使用。对于疼痛发作频率高的患者，每周服用止痛剂超过3～4次，为避免出现药物过量性头痛，建议使用预防性治疗药物。

2）中-重度头痛治疗：

对于中-重度疼痛患者，非特性止痛药物的效果往往不佳，需服用特异性抗偏头痛药物。曲坦类药物是一种选择性5-羟色胺1B/1D受体兴奋剂，作用于三叉神经尾状核和三叉神经末梢，抑制和减少血管活性神经肽的释放。曲坦类药物能迅速缓解偏头痛，发作开始时即刻服用效果最佳;由于曲坦类药物不能减少先兆发作，对伴先兆的偏头痛，患者最好等到先兆症状消失、头痛开始时服用。副作用有胸部不适、面色潮红、感觉异常、头晕、嗜睡、恶心;禁忌证包括冠心病、变异型心绞痛、未控制的高血压、妊娠、基底型偏头痛和合用单胺氧化酶抑制剂。

曲坦类口服剂型有舒马曲普坦、佐米曲普坦和利扎曲普坦(表2-1-4)，这3种药物效果相似，大部分患者服用后1～2小时起效;由于半衰期短，首次服用后数小时，常有头痛反复;24小时内可以重复使用不超过3次;与非甾体类消炎药物或止吐药物联合使用，能增强止痛效果。利扎曲普坦有口腔崩解片，方便患者发作时无饮用水时使用;那拉曲普坦，与上述3种曲普坦比较，半衰期长，起效慢，但药效维持时间长，适合发作时间相对较长的患者。

对于偏头痛发作时伴有恶心症状的患者，发作早期即联合使用甲氧氯普胺，以增强其他口服药物的吸收，异丙嗪和丙氯拉嗪也可以用于缓解恶心、呕吐症状。对于发作早期恶心、呕吐症状明显，可以通过非口服途径给药。舒马曲普坦有皮下注射剂型，吸收起效快，副作用与口服剂型相似。

麦角胺也是5-羟色胺1B/1D受体兴奋剂，但由于选择性比曲坦类差，副作用多、口服吸收不稳定，已经逐渐被曲坦类药物取代。双氢麦角胺来源于麦角胺，副作用比麦角胺少，目前作为二线药物用于偏头痛发作期治疗(表2-1-5)。由于双氢麦角胺不能口服吸收，只能通过肌内注射、皮下注射、静脉或鼻喷雾剂给药;常与甲氧氯普胺联合应用，以减少恶心的副作用。麦角类的使用禁忌：控制不佳的高血压、冠心病、变异型心绞痛、周围血管病、肾脏病、脑血管病、肝功能不全。

3）难治性偏头痛：

如果患者头痛持续数天，伴有恶心或其他自主神经症状，使用一线治疗药物不佳，临床医生首先要重新梳理患者病情，审视诊断，排除类似偏头痛的其他继发性疾病(如蛛网膜下腔出血、脑膜炎)。一旦确定患者无其他继发性疾病，可以选择以下措施，皮下注射舒马曲普坦，双氢麦角胺皮下或肌内注射，经鼻吸入布托啡诺，使用止吐栓剂，使用阿片类药物，注射止吐药物，短时大剂量类固醇激素(如泼尼松80mg，使用2～3天)。如果上述措施仍不能终止发作，在没有禁忌证的情况下，可以考虑表2-1-5给出的难治性偏头痛发作(偏头痛持续状态)治疗方案，静脉注射双氢麦角胺前需行心电图检查，特别是有心脏病危险因素和年龄>40岁的患者。

（2）预防性治疗

适用于：①反复发作的偏头痛，影响日常生活和工作;②频发的头痛导致急性期治疗药物的过度使用;③对急性期治疗有禁忌;④少见的变异型偏头痛，如基底型偏头痛;⑤患者个人意愿(接受预防性治疗)。目前预防性治疗只能减少发作频次、缩短发作病程和疼痛程度，提高急性期药物治疗的反应性，降低失能，并不能完全消除偏头痛发作。表2-1-6列出目前常用预防药物、副作用及适用人群。

预防性药物应从小剂量单药开始服用，逐渐增加至合适剂量;在确定一种药物预防效果之前，服用时间至少1～2个月，不要频繁换药。偏头痛发作频率减少50%以上可认为预防性治疗有效。有效的预防性药物治疗应持续6～12个月，之后可以逐渐减停。如果症状反复，重新开始之前的预防方案。若单药治疗无效，可联合治疗。

1）β受体阻滞剂：

普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等对偏头痛预防均有效果，特别适合伴高血压、心绞痛、室上性心动过速、恐惧发作、震颤或焦虑的患者。β受体阻滞剂能导致心境低落、运动耐力下降，不适合抑郁患者和运动员。相对禁忌证有哮喘、雷诺现象、心动过缓、胰岛素依赖型糖尿病。有效剂量范围差异大，大多数患者服用中高剂量才能获得最佳预防效果。

2）抗抑郁药物：

阿米替林和去甲替林对偏头痛有预防作用，由于有嗜睡的副作用，适于合并失眠和抑郁的偏头痛患者。小剂量(如睡前20～30mg)就能获得令人惊奇的效果，远低于治疗抑郁的剂量;推荐从小剂量(如睡前10mg)开始服用，避免出现患者过度嗜睡。不良反应有体重增加和抗胆碱作用。文拉法辛对偏头痛预防很可能有效，每日剂量75～150mg，常见不良反应为恶心、呕吐、嗜睡等。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(如氟西汀)对每日头痛和紧张型头痛可能有效，但对偏头痛预防效果不确定。

3）抗癫痫药物：

丙戊酸和托吡酯不仅对发作性偏头痛有预防效果，而且对慢性偏头痛预防亦有作用。丙戊酸适于合并癫痫、躁狂-抑郁疾病或焦虑的患者;由于该药有致畸性，生育年龄的女性患者服用要特别慎重;常见的副作用有脱发、体重增加、消化不良、震颤;每日500～750mg的剂量可起到预防作用。托吡酯副作用有意识模糊、感觉异常、体重减轻、肾结石等。加巴喷丁的预防作用不确切。拉莫三嗪对预防偏头痛无效。奥卡西平可能无效。

4）钙离子拮抗剂：

氟桂利嗪预防偏头痛预防效果肯定，剂量为每日5～10mg。维拉帕米对于基底型偏头痛和其他伴先兆的偏头痛预防有特殊效果，对于不能耐受β受体阻滞剂的高血压患者，也值得一试。

5）血管紧张素拮抗剂和血管紧素转化酶抑制剂：

赖诺普利和坎地沙坦酯预防偏头痛可能有效。赖诺普利10～20mg，每日1次，不良反应有咳嗽、头晕等;坎地沙坦酯16mg，每日1次，不良反应包括头晕、疲劳感等。

6）A型肉毒毒素：

仅对慢性偏头痛有确切的预防作用，其预防效果与托吡酯相当，副作用少，患者的耐受性好。一般间隔12周后可重复注射，取得满意效果至少需要2～3个治疗周期。目前作为慢性偏头痛的一线预防药物。

7）其他预防药物：

二甲麦角新碱预防有效，但因有严重不良反应，仅推荐为短期使用(治疗期最长6个月)，经4～6周的洗脱期后可重新使用。另外2012年美国偏头痛防治指南将款冬根的提取物作为A级推荐，该药能减少偏头痛的发作次数和发作频率;而非诺洛芬、布洛芬、萘普生、酮洛芬、MIG-99(小白菊提取物)、镁、核黄素和皮下组织胺作为B级推荐，上述药物很可能有预防效果;对阿司匹林、吲哚美辛(消炎痛)的预防效果仍存在争议。

（3）特殊类型偏头痛预防治疗

1）月经期及月经相关性偏头痛预防治疗：

部分女性偏头痛患者在月经前或月经期，头痛加重，甚至表现为难治性偏头痛。治疗的策略包括围绝经期短期预防性治疗，预防药物包括非甾体消炎药、曲坦类或麦角胺，难治性偏头痛需短期用糖皮质激素或镇静剂。口服避孕药物对偏头痛没有治疗作用，偶有缓解难治性头痛;也有报道，避孕药能产生新的头痛或使原有头痛恶化。子宫及卵巢切除对偏头痛治疗无效。

2）儿童偏头痛预防治疗：

儿童偏头痛的预防治疗原则与成人相似，患儿因头痛频率影响学习生活，可考虑预防性治疗。非药物治疗包括规律的健康睡眠，避免头痛诱发因素，以及放松、生物反馈、音乐疗法等。氟桂利嗪的预防有效性明确，其他药物的预防依据仍缺乏。专家对于使用预防性药物的时间仍存争议。

对于治疗失败的偏头痛患者，要从以下几方面寻找原因：①诊断方面，原发性头痛的诊断是否准确，是否漏诊，是否存在未诊断的继发性头痛;②诱发因素，是否存在药物过量性头痛，触发因素是否控制，治疗期望值是否过高;③药物方面，药物选择是否恰当，治疗剂量和疗程是否合适;④非药物干预方面，是否采取行为方式的干预，以及生物电反馈和放松技术等干预。

3．其他治疗

（1）手术治疗：

由于药物治疗的副作用，许多患者往往不能耐受。有学者尝试颅外头痛触发点的手术减压治疗，也取得了一定效果。电镜和蛋白组学分析显示，从偏头痛患者切除的外周神经与正常无头痛患者的外周神经相比较，髓鞘存在生物学结构差异，支持偏头痛发病的外周机制。手术治疗选择的患者主要是诊断明确的偏头痛患者，慢性偏头痛患者和药物保守治疗失败的患者。首先通过外周阻滞的方法确定手术减压的触发点(前额点、枕点、颞点、鼻点)，然后切除局部的肌肉或神经、结扎局部小血管。2009年的一个随机对照研究显示，49例患者中41例症状缓解或消失，其中28例患者1年后随访未在出现偏头痛。2011年报道了一组手术治疗患者的5年随访结果，69例患者中的61例患者症状完全消失或显著缓解。目前文献报道(包括8个回顾性分析、3个前瞻性研究和2个随机对照研究)显示，完全治愈率和缓解率可达90%。手术减压的触发点数目、术中出血量影响术后结果。手术的不良反应包括短暂的局部麻木、感觉异常、切口部脱发、术中小量出血。尽管目前手术减压治疗还存在争议，但治疗前景令人期待。

（2）降钙素基因相关肽（calcitonin-gene-related peptide，CGRP）受体拮抗剂：

C GRP在偏头痛发病机制中有重要作用，广泛分布于三叉神经血管系统和中枢神经系统，参与神经源性炎症反应、痛觉信息传递。其受体拮抗剂Ⅱ期临床治疗和预防偏头痛的效果明显，多个随机对照试验显示其急性期疗效与曲坦类治疗效果相当，对循环系统影响微乎其微，有很好的临床应用前景，但在长期使用部分患者出现氨基转移酶升高，因而目前尚未在临床广泛使用。近年来发展起来的多个CGRP单克隆抗体制剂，目前处于临床Ⅱ期试验评估中。

【预后】

多数偏头痛患者预后良好，随年龄递增，头痛症状逐渐减轻。