2.1 引言

2.1.1 脑功能定位对脑功能研究的重要意义

物质结构是功能的基础，脑功能的分布依赖于大脑的物质结构。大脑的结构和功能是非常复杂的，具有层次化模块、网络化连接和精确分工的特点，所以，准确定位和表达脑功能模块的位置、研究其功能活动规律，必然需要一个准确表达大脑皮层精细结构的方法手段。本章主要介绍基于fMRI的脑功能成像亚皮层定位技术，针对上述问题完成两个目标：一是对原始的三维MRI大脑图像进行皮层的分割和数据重采样，有针对性地研究亚皮层结构上的多种MRI对比度信息；二是精确直观地显示复杂的大脑沟回结构，并且定位脑功能模块。

2.1.2 大脑成像方法的发展历程

纵观前人认知脑的过程，人类在脑功能认知方面一直在追求获得更精确的脑解剖结构和功能定位信息，孜孜不倦地研究脑的各种功能的工作机制，探寻各个功能区域的准确位置和相互关联，以及思想意识等心理学与脑科学有关的科学问题，一步一步向真理靠拢。近现代以来，脑科学的发展更加得益于物理学的进步，从1895年德国物理学家伦琴（Wilhelm Conrad Röntgen）发现X射线并很快实现人体成像，1946年布洛赫与珀塞尔发现并理论化解释核磁共振（NMR），到1973年劳特伯（Lauterbur）教授发明线性梯度磁场空间编码技术并首次获得NMR图像以来，越来越多使用物理学概念的新技术、新设备不断涌现，并逐步用于对人脑的功能研究、疾病诊断和治疗，进而在脑科学的发展和进步方面起到了巨大的推动作用。自20世纪80年代以来，X-CT、MRI、SPECT、PET、MEG、EEG等设备广泛应用于科学研究和医学临床，也为脑科学的研究提供了更精确、更安全的强大工具。本书第1章已经介绍了磁共振成像（MRI）技术和装备出现之后，可在脑功能研究中快速成像，以其高空间分辨率、高时间分辨率和完全无创的优势，获取人体活体脑功能方面的非常丰富的结构、生理功能等成像信息，成为无创伤地研究脑功能最为广泛应用的工具。

2.1.3 脑功能定位技术的发展

2013年4月2日，时任美国总统奥巴马在他的总统就职报告中公布启动“推进创新神经技术脑研究计划”（Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies, BRAIN, http://www.braininitiative.nih.gov/），简称“脑计划”大科学研究项目，目的在于彻底革新我们对大脑的认识。通过加速创新技术的研发和应用，研究人员可以发现有关大脑的彻底革新的图谱和脑疾病发生的机制，并试图首次展示单个脑细胞在复杂神经网络中的连接，进而从整体上理解大脑神经元之间在时间和空间上的相互作用。

该计划的逐次推进，拟在更高的空间分辨率、更快的时间分辨率的水平上，探索大脑工作机制、绘制脑活动全图，把每根神经的连接、大脑工作期间实时的脑工作动态地跟踪模拟出来，并最终揭示大脑各种疾病的病理学机制及其发生和发展的原因，发展出具有个性化的预防和治疗手段。这个项目显然要持续整个世纪，甚至超过21世纪，它是比人类基因组计划更加宏伟、持续时间更长的一个科学研究项目。因为在人类基因组计划实施前，开展基因序列研究的方法已经存在，在执行过程中找到了更快、更加有效的新方法，加快了进度，而新的“脑计划”使用的关键性技术都还没有成熟完善，尤其是用于研究的无创和可靠的工具、数据库还没有建立起来。这就意味着，完全实现对脑的理解、揭示脑的奥秘是21世纪最具有挑战性和重要意义的研究课题，我们需要在更高的层次上为揭示人脑奥秘做出不懈努力。

美国国家健康研究院（National Institute of Health, NIH）的脑神经研究蓝图（NIH Blueprint for Neuroscience Research, http://neuroscience blueprint.nih.gov/），简称“蓝图”，是由美国国家健康研究院主任办公室和旗下神经系统研究领域15个研究所和中心联合组织的合作项目。蓝图项目通过整合各种资源和专门技术，确定跨行业研究领域，应对单个研究所或中心无法应付的挑战。美国国家科学基金会（National Science Foundation, NSF）、美国国家食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）和美国国防部先进研究项目局（Defense Advanced Research Proj ects Agency, DARPA），是该大脑计划的重要贡献者。蓝图脑计划是革新人类大脑研究的共同努力。

蓝图资助了两个主要的联盟研究子项目（http://www.neuroscienceblueprint.nih.gov/connectome/），即哈佛—麻省总医院—加州大学洛杉矶分校HCP联盟（Harvard-MGH-UCLA HCP Consortium, http://www.humanconnectomeproject.org/），以及华盛顿大学圣路易斯分校—明尼苏达大学HCP联盟（WU-Minn HCP consortium, http://humanconnectome.org/）。HCP的艰巨工作是绘制基于脑功能的神经路径，并用相应的方法来解码大脑的复杂网络图。HCP将会在解释每个个体为什么会有独一无二的大脑结构及其功能等方面获得重大进展，并将为未来对异常大脑的神经或精神疾病的研究搭建平台。

以美国NIH正在支持进行的人脑连接组计划（Human Connectome Project, http://www.humanconnectome.org/）为例，该项目2010年启动，为期5年，主要目的是绘制出大脑不同区域的主通路线图，在1mm空间分辨率水平上绘制大脑结构功能网络图谱。该项目以华盛顿大学圣路易斯分校（预算3000万美元）为首，哈佛大学和麻省总医院等机构参与其中（预算850万美元），主要工作是利用以MRI为主的多种脑成像技术（EEG、MEG为辅，还添加问卷、行为试验和基因测序工作），扫描研究1200多名健康成年人（来自300多个家庭的双胞胎及其亲属），在大量数据样本和优化分析方法的支持下，绘制得到至今为止最为精细的大脑结构和功能图，主要的软件处理步骤包括结构像预处理、扩散张量图像处理、脑功能像处理和数据分析。所有的数据分析都在64位Linux计算机上进行。在上述图谱数据的基础上，进一步研究神经网络结构和属性，大脑随年龄增长的变化，神经与精神疾病的根源，基因影响，大脑结构功能和行为学的关联，个体差异等科学问题，并为脑计划的深入研究提供更好的基础。2013年1月，美国麻省总医院率先公布了首批大脑成像数据结果：在1mm左右空间分辨率上研究连接大脑各区域的脑纤维分布图谱，已经能基本满足研究这些大脑连接个体差异的需要。

综上，目前脑功能定位的发展方向，仍然是在提高成像设备硬件性能的基础上，获得空间分辨率和时间分辨率更高的大脑图像数据，通过多种图像对比度信息，建立统一标准的脑图谱，以绘制一幅大脑结构的精细导航图，指引我们探索大脑的研究工作。比较常见的脑图谱有谢顿布兰德—沃伦（Schaltenbrand-Wahren）脑图谱（SW脑图谱）和泰雷拉克—托诺克斯（Talairach-Tournoux）脑图谱（TT脑图谱）。其中，TT脑图谱取自一位法国56岁女性的大脑切片，参考前后连合线，将大脑划分成了12个区域。目前，fMRI常用的数据处理软件SPM（Statistical Parametric Mapping, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）采用的则是MNI空间和综合了大量人脑数据建立的ICBM152标准人脑模板。

传统坐标系统大多是在有限空间内的封闭三维比例网格坐标系统，以固定数目的三维网格体素划分大脑的三维数据，它在系统建立的初期不得已才用于脑功能定位，而且以fMRI为代表的空间分辨率虽不是很高，却已经能基本满足当时测量精度的需求。但随着医学影像学技术的发展和科研工作的进一步深入，需要进一步精确地表达脑激活地图，原有的三维脑图谱表达精度已经不能满足个体脑功能表达的差异性需要。当前的科研课题和基于个体数据的临床应用，都急需一个能够进一步精细化表达三维脑图谱、直观展示脑沟内数据结果的新方法。这种方法必须能完整地显示大脑沟回之间各种参数信息的特征分布情况，更准确地按照不同个体各自大脑沟回内的图像数据信息进行表达。本章介绍的表达方式是由很多研究人员逐步开发出来的，它企图更为准确地表达个体差异，利用二维平面化方法表达脑激活的各个功能模块。其中比较有代表性的是美国加州大学戴维斯分校戴维 · 伍兹（David Woods）实验室提出的半球归一化平面图谱（hemispherically-unified surface maps），该图谱方法针对138个志愿者的大脑数据做了细致研究，分析人脑左右半球的不对称性及个体之间大脑沟回结构的一致性和差异（Kang et al., 2012），它为被试的多种参数图像数据量化分析比较提供了一个很好的分析方法（Kang et al., 2011）。在目前以3T为代表的成像硬件的条件下，该方法作为脑功能成像亚皮层定位技术的代表，提供了新的表达方法。本章介绍该方法的各种细节，以期将其引入国内同行中应用。

2.1.4 基于功能数据和解剖结构信息的大脑疾病早期探测

基于功能数据和解剖结构信息的大脑疾病诊断由来已久，例如中风、癫痫和老年痴呆等，为临床医疗提供了宝贵的影像依据。近年来，最能体现脑功能亚皮层定位技术优势的是外伤性脑损伤（traumatic brain inj ury, TBI）的诊断应用（Tuken et al., 2009; Duck worth & Stevens, 2010; Kubal, 2012; Shenton et al., 2012）。二维平面化方法则提供了更精确的功能和结构异常的诊断及显示。

特肯（Turken）等人（2009）报告了大脑创伤研究的一例病例。从病例患者大脑创伤三年后的临床磁共振图像中，神经放射学的初步评估结果表明，患者大脑结构完全正常，但患者由于慢性认知和情绪方面的伤害而无法正常工作。针对患者的情况，特肯等人设计了一个脑功能试验，用于探测重复图像采集过程中皮层厚度和灰质扩散率的局部异常，以及皮层附近白质的健全程度。所有的数据分析都是在皮层表面的投影二维空间中进行的，分析结果又投影回到灰质和白质的分割面和膨胀面上。

图2.1显示的就是用表面形态方法（surface-based morphometric, SBM）甄别出的这个大脑创伤患者（TBI）的局部灰质（GM）异常。结果表明，额叶的内外侧有局部非正常变薄（见图2.1（A）），在额叶外侧也发现了灰质扩散率的局部增加（见图2.1（B））。两个图像采集过程重复了这些结果。在患者额叶局部皮层中发现的异常，和患者的神经心理脑功能测试中所表现出的认知障碍是一致的。