1615年5月7日正午时分，丰臣方毛利胜永队的侦查兵发现了正在行军的幕府方本多忠朝队。等到本多忠朝队行进至丘陵地带，毛利胜永一声令下，大炮、铁炮、弓箭齐射，本多队立刻陷入了混乱。紧接着胜永下令骑兵队发起突袭，抱着必死觉悟的丰臣士兵无情的杀向幕府军，如狼入羊群一般。幕府军的士兵顿时产生了恐惧，向后逃跑。本多忠朝一面大喊冷静，一面亲自下马迎战。但兵败如山倒，忠朝只能尽忠战死。得知本多队遭遇敌军，小笠原秀政、忠修父子急忙前去救援，但被木村宗明率领的木村重成残兵从侧面突袭，忠修战死，秀政身负重伤逃跑，但伤势过重死在了路上。得知前锋交战的消息，第二队的神原康胜、仙石忠政等人下令停止前进调查战况。可是刚刚停下就被败逃回的自军部队来了个反冲锋，紧接着丰臣军的士兵如大潮般汹涌杀来，神原、仙石二人呆若木鸡，根本没来得及说一句话，就慌忙跟毛利胜永军接战。现场十分混乱，逃跑的、砍杀的、射击的、发炮的……全体乱成了一团。第三队的酒井家次也是在刚刚想做应战准备的时候被之前败退下来的友军冲散，紧接着被迫与丰臣军展开战斗。毛利胜永的突袭就像尖刀一样直插幕府军的中心，德川家康的本阵终于浮现在了众人眼前。
与此同时，真田幸村率领的3500部队与松平忠直的15000部队在天王寺口发生激战。松平忠直出战前就对士兵下令：“不管敌军如何挑衅，我们的目标只有一个，就是第一个到达大坂城。”面对松平大军全面突击的锋矢阵，真田采取了波状防御的方式应对。松平忠直率领的越前武士勇猛善战，真田幸村手下的赤备队员英勇异常，双方可谓是棋逢对手将遇良才。而且两人的目标都很确定，一个是大坂城，一个是家康首级。这时，真田幸村散布谣言说浅野长晟已经被丰臣方劝降。松平忠直不敢恋战，两军激突后头也没回就径直向大坂方向奔去。真田幸村回头一望笑道：“看来德川也有直取大坂之意，我们要加速了！快！”
急行的真田军发现了毛利胜永没有按原定计划，等待明石全登的别动队发出信号三人一起包围德川本阵，而是独自与德川本阵展开了战斗。经过连续冲锋攻势锐减的毛利军在德川本阵面前陷入了苦战。此时，真田军正好加入了战团。头戴鹿角盔，身穿红色铠甲的真田幸村一声断喝：“毛利大人，休要担惊少要害怕。真田幸村，来了！”说罢挥舞着手中的十文字枪加入战斗。德川家康本阵已经3次打退了丰臣军的进攻，这次见敌军援兵已到，全部陷入了恐慌，开始逃跑。真田幸村在连续突破了德川军10支部队后终于杀进了德川家康大营，不少亲卫队、旗本、重臣惨遭蹂躏。近侧小栗正忠一边召集部队抗敌，一边拉着年迈的德川家康仓皇逃出大营，隐蔽在附近的树林之中。慌乱之中印有德川家家纹三叶葵的大旗也不知所踪。这是自三方原合战以来，德川家康第二次丢失大旗。之后，惊魂未定家康立刻命人打探消息……“报！有消息称浅野长晟大人反叛！”“报！水野胜成大人说伊达政宗曾在道明寺一战向友军发起进攻，有反叛的迹象。”“什么？！不光是浅野，伊达也背叛了！唉，我命休矣……不如自尽”话还没说完，手下的士兵就纷纷跪倒在地：“大人保重！我军人数占优，定可力挽狂澜，大人怎么能在此枉送了性命？”家康这才作罢。得知家康本阵被袭，幕府军大和方面的部队和被冲散的部队立刻重新集结回援。就连一路疾驰奔向大坂的松平忠直也不得不回师。没能取得家康首级的毛利和真田，被重新集结的幕府军团团围住，最后只能撤退。
真田幸村负责率先突围，打通返回大坂的道路，但没想到茶臼山已经被回援的松平忠直占领。无路可退的真田幸村只能先到四天王寺附近的安居神社暂避。幸村又累又困，在查看伤口并无大碍后，抱着十文字枪进入了梦乡。没多久，松平忠直手下的铁炮队队长西尾宗次就发现了幸村。惊醒的幸村猛地战起身来，但发现拿着十文字枪的双手在不停的颤抖。身体已经达到极限的幸村摇了摇头，把枪扔到了地上，苦笑道：“拿我的人头去请功吧。”之后被杀，享年49岁。得知真田幸村战死的消息后，毛利胜永急忙收纳残兵指挥向大坂撤退。而深入敌后一直没有联系到的明石全登，率领300敢死队杀出了水野胜成、松平忠直、本多忠政、藤堂高虎的包围圈脱离战场，之后消息不明。
冈山口方面，听到天王寺方向枪声响起后，德川秀忠下令进军。久经战场的立花宗茂一看大野治房军的阵势，就知道是诱敌深入的战术，向秀忠建议本阵不要太突出，而应等待时机。德川秀忠立功心切根本没有听进去，战斗一开始担任先锋的前田利常就被大野治房打得大败，第二队的井伊直孝、藤堂高虎急忙赶去救援。说时迟那时快，大野军已经杀到了秀忠本阵，作为旗本先锋的土井利胜队大乱。德川秀忠也吓傻了，逃出本阵并亲自拿起长枪准备迎战。跟在身边的本多正信冷静的说道：“将军请淡定，大局对我方有利，切勿慌了手脚。”“喔，是。”秀忠这才把大枪放下。这时，黑田长政、加藤嘉明率兵赶到，并建言应该后撤暂避敌人锐气，立花宗茂劝阻道：“敌人攻势已减，我军不可一退再退，这样对士气不利，应该立即反攻。”德川秀忠急忙下令让负责打旗的三枝昌吉高高的举起军旗，让被冲散的友军向自己集结。之后，德川秀忠军开始反击，大野治房不敌，收容败兵后向大坂退去。
这时，还在等待丰臣秀赖亲自出马的大野治房和七手组正在说服变了挂的淀殿。她害怕儿子亲临前线会有生命危险，所以临时变卦又反对秀赖御驾亲征了。好不容易将丰臣秀赖打扮好了，刚刚上马。众人就接到了丰臣军突击家康、秀忠大营失败，真田幸村、大谷吉治战死，御宿政友重伤的消息。重新调整阵型的幕府军正向这里呼啸而来，败退回来的毛利胜永指挥丰臣全军做最后的抵抗，但在幕府军压倒的兵力和火力面前最终不敌。午后三点，毛利胜永保护着亲征的丰臣秀赖退回大坂城。
之后，熟悉道路的松平忠直如愿第一个杀进了大坂城内，幕府军其他各将也紧随其后。战败的丰臣军相继叛逃，一部分还在天守阁放火。5月7日深夜，大坂城陷落，天守阁的火焰照亮了天空，从京都望去，月亮就像火点燃了一般呈现出了太阳的颜色。5月8日，丰臣秀赖的妻子千姬（德川秀忠的女儿）被父亲接回，帮丈夫求情却遭到了拒绝。最终淀殿、丰臣秀赖在谷仓中切腹，毛利胜永担当介错人，之后毛利胜永跟族人也在武器库切腹。
曾在关原之战非常活跃的岛津氏并没有参加大坂之阵，之前虽然收到了丰臣秀赖的邀请，但回复说“已经报过丰臣氏之恩了。”幕府方还有人造谣说“岛津的不参加就是谋反。”藩主岛津忠恒解释正在实行藩政改革，所以不宜出兵。之后德川秀忠命小仓藩时刻监视萨摩藩的动静。当时，已经完全是德川家的天下，所以后来岛津积极响应幕府的事业，并在岛原之乱的时候积极出兵以表示忠心。