第4章 微生物领域研究的新进展(1)

微生物主要是指肉眼难以看见的所有微小生物，包括细菌、真菌、病毒和少数藻类等。它们个体微小，种类繁多，呈现出千姿百态。微生物与人们的日常生活和生产活动，关系非常密切。特别是食品、医药和环保等领域，往往需要与各种微生物频繁接触。对人类来说，不少微生物是有益的，如常用抗菌药品青霉素，就是从青霉菌中提炼出来的。人们还可以用微生物制造白酒、黄酒、啤酒和葡萄酒，生产馒头、面包、酸奶和泡菜等。当然，也有一些微生物是有害的，它们会造成食品腐败变质，会致使布匹和皮革发霉腐烂，还会引起人和动物感染致病。研究微生物的目的是为了开发利用它们，让其更好地为人类服务。本章着重考察国外在微生物领域研究取得的成果，概述国外微生物领域出现的创新信息。21世纪以来，国外在原核生物方面的研究，主要集中在细菌生理及功能、细菌种类、细菌开发利用、细菌致病及防治，以及蓝藻、螺旋体、支原体和衣原体等。在真核微生物方面的研究，主要集中在真菌、酵母菌、霉菌、食用菌与黏菌、真核藻类，以及四膜虫、阿米巴虫、杜氏利什曼原虫、枯氏锥虫等原生动物。在非细胞型微生物方面的研究，主要集中在病毒种类、埃博拉病毒、流感病毒、古病毒，以及腺病毒、天花病毒、冠状病毒、朊病毒、非典病毒、亨德拉病毒、登革热病毒和艾滋病病毒等。

第一节 原核生物研究的新成果

一、细菌生理及功能研究的新进展

1.幽门螺旋杆菌生理机制研究的新发现

（1）发现幽门螺旋杆菌可“变形”使不同血型者受感染。2004年7月，由日本、美国等国专家组成的联合研究小组，在《科学》杂志上发表文章说，导致胃溃疡元凶的幽门螺旋杆菌，具有很强的适应性，它在感染人体时，可根据人的血型改变自身蛋白质的形态，在人的胃黏膜上“安家落户”。

研究人员发现，血型不同的人，其胃黏膜细胞表面的糖链的类型也不一样，幽门螺旋杆菌从自身表面伸出的蛋白质“手”能与不同的糖链结合，造成人体感染幽门螺旋杆菌。

研究小组从日本和南美洲、欧洲部分国家的胃溃疡患者胃部，采集了幽门螺旋杆菌，并研究这些杆菌和被感染者血型的关系。

结果发现，在O型血居多的南美秘鲁人身上采集的幽门螺旋杆菌，具有特定形态的蛋白质，只能与O型血人体的胃黏膜细胞糖链结合，而从部分日本和欧洲人身上采集的幽门螺旋杆菌有95%，具有“万能型”蛋白质“手”，能“握”住任何血型者的胃黏膜细胞糖链。

研究小组得出结论认为，幽门螺旋杆菌可识别不同血型者的胃黏膜细胞糖链，并改变与之结合的杆菌蛋白质的形态，从而扩大在人群中的感染范围。

全世界有半数以上的人，感染了幽门螺旋杆菌。上述研究成果，有助于专家进一步了解幽门螺旋杆菌的适应和进化能力。

（2）发现幽门螺杆菌可诱发基因突变。2015年4月，日本媒体报道，很多人都知道寄生在胃部的幽门螺杆菌可致癌，但它们究竟是如何引发癌症的呢？日本冈山大学研究人员近日宣布，幽门螺杆菌所含物质能诱发胃上皮细胞基因突变，从而引发癌症。这一发现，有望为预防胃癌开辟道路。

幽门螺杆菌是一种单级、多鞭毛、螺旋形弯曲的细菌，感染这种细菌与胃癌发生之间的密切关系已为大量研究证实。

冈山大学有元佐贺惠副教授领导的研究小组，把幽门螺杆菌浸入水中，然后将提炼出的物质添加到鼠伤寒沙门氏菌中，结果鼠伤寒沙门氏菌的基因发生突变。他们又将幽门螺杆菌提取物添加到实验室培养的多种人体细胞中，结果发现其中的胃上皮细胞会发生基因突变。

研究人员还把幽门螺杆菌提取物和低剂量烷化剂类致癌物一道加入人体细胞，发现在这种情况下发生突变的胃上皮细胞数量，明显多于单纯添加烷化剂类致癌物的情况。研究人员认为，这显示幽门螺杆菌增强了上述致癌物的功能。但他们也发现，将幽门螺杆菌提取物加热到100℃后，它们就难以导致基因突变了。

研究人员表示，很多癌症是由正常细胞基因突变导致的，如能确定究竟是幽门螺杆菌中的哪种物质诱发基因突变，并弄清其功能，就有可能阻止基因突变，从而促进胃癌预防药物的研发。

2.痢疾杆菌生理机制研究的新发现

（1）探明痢疾杆菌的“毒针”结构。2012年2月，日本大阪大学研究人员参与的一个国际研究小组，在美国《国家科学院学报》网络版上报告说，他们弄清了痢疾杆菌感染人类时，使用的极其细小“毒针”的蛋白质结构。

痢疾杆菌属于肠杆菌科志贺氏菌属，革兰氏染色阴性。痢疾杆菌通过表面约100根如同“毒针”般的菌毛排出毒素，在人类的肠部等细胞上开孔，然后侵入细胞内部。

以前，对“毒针”这种细微结构，一直难以分析。此次，研究人员通过在零下220℃的低温下冷冻“毒针”，在不破坏蛋白质结构的情况下，利用低温电子显微镜，成功观察到了“毒针”的蛋白质结构。

观察结果显示，痢疾杆菌的“毒针”直径约7纳米、长50纳米，由MxiH蛋白质呈螺旋状叠加形成，“毒针”内还有直径约1.3纳米的供毒素通过的通道。毒素通过通道时呈细长形状，但是出了通道后就会变为球形。

（2）发现痢疾杆菌攻击人体的机制。2012年3月，日本东京大学笹川千寻教授领导的研究小组，对当地媒体宣布，他们发现了痢疾杆菌，借助特殊蛋白质破坏人体免疫功能的机制。这一发现，有望促进开发新的治疗药物。

研究小组发现，痢疾杆菌侵入肠道下部的上皮细胞时，人体会激活免疫功能，力图击退痢疾杆菌。但痢疾杆菌却抢先一步，提前分泌一种名为“OspI”的蛋白质，然后吸附到激活免疫功能的人体“UBC13”蛋白质上，导致人体无法充分免疫。

研究人员成功使“OspI”蛋白质结晶化，然后用大型同步辐射光源“SPring-8”分析其结构，并根据该蛋白质的立体结构，确认其各种特点。

笹川千寻指出，如能在此次研究基础上，开发出以痢疾杆菌分泌的“OspI”蛋白质为靶向的药物，就有望保护人体免疫功能，消灭痢疾杆菌。今后，研究小组准备继续寻找能攻击“OspI”蛋白质的物质。

3.百日咳杆菌生理机制研究的新发现

发现百日咳杆菌进化速度极快。2015年1月，英国巴斯大学等机构研究人员组成的一个研究小组，在美国《传染病杂志》月刊上发表研究报告说，他们发现导致百日咳的百日咳杆菌进化速度极快，这可能是近年来此类传染病在全球迅速蔓延的原因之一。不过，专家强调，现有疫苗仍可为婴幼儿等易感群体提供有效保护，及时接种十分必要。

百日咳属于急性呼吸道传染病，发病初期症状与感冒相似。患者可出现长达两个多月的剧烈咳嗽，婴幼儿最易感染。英国卫生部门的数据显示，2012年英国百日咳确诊病例数为上年的近10倍，全球感染病例数也出现上升势头。

研究人员说，他们对2012年在英国采集的百日咳杆菌菌株进行研究，重点分析其表面蛋白质的基因编码，现有疫苗正是通过识别这种蛋白质来引发人体免疫反应，让机体对病菌发起攻击。

研究人员表示，病菌进化速度快，很可能导致暴发新的疫情，为此有必要对现有疫苗做出调整和完善。同时，他们也指出，这一研究并不意味着现有疫苗已经失效，尤其是为孕妇和儿童等易感人群及时接种疫苗仍有必要。

4.金黄色葡萄球菌生理机制研究的新发现

（1）发现金黄色葡萄球菌具有自控毒素机制。2009年5月24日，加拿大西安大略大学罗伯茨研究所所长华金·马德瑞纳斯领导的研究小组，在《自然·医学》网络版上发表论文称，他们发现金黄色葡萄球菌具有自我控制毒素机制，这有助于人类更好地了解该超级细菌的自我演化进程，从而开发出新的抗生素。

金黄色葡萄球菌，是医院交叉感染的主要原因，也是普通人群中常见的感染源之一。在北美，每年有超过50万人因此类感染入院，所消耗的医疗费用高达60亿美元。金黄色葡萄球菌中，含有的致命超级抗原，会引起免疫系统大规模的有害应急反应，从而导致毒性休克综合征。这种病症死亡率很高，也没有特效药。而让科学家们疑惑不已的是：人的身体直接接触毒性休克综合征毒素，数小时内置人死地，但携带能产生这种毒素的葡萄球菌的人却不会患病或者死去。

针对这种现象，该研究小组展开研究，结果发现，金黄色葡萄球菌具有自我控制毒素的机制：葡萄球菌细胞壁内的分子会与人体内免疫细胞上的一种叫作TLR2的受体绑定，从而产生一种称为IL-10的蛋白。这种蛋白具有抗炎作用，可有效防止毒性休克综合征的发生。这一发现，有助于人类更好地了解金黄色葡萄球菌的自我演化进程，从而开发出新的抗生素药物。

（2）发现超级金黄色葡萄球菌的传染机理。2010年6月，加拿大麦克马斯特大学内森·马加维副教授主持的一个研究小组，在《科学》杂志上发表论文称，他们发现，超级金黄色葡萄球菌内部存在着控制其致病能力的“中央处理器”。所谓的“中央处理器”，其实是一种小化合物。

研究人员说，这种化合物由超级金黄色葡萄球菌以其抗药性的形式产生，由它决定了这种病菌的传染强度和传染能力。有关专家认为，该项发现为治疗这种致命的病菌感染提供了一条新的途径。

所谓超级病菌，通常指抗甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌。狭义上说，它是一种具有抗药性的金黄葡萄球菌。就广义而言，是指对一种或多种抗生素有抗性的金黄色葡萄球菌。该病菌具有致命性和传染性，虽然被认为流行性不强，但在多个国家出现了这种病例。

超级病菌能够引起各种感染，可以抵抗最有效力的抗生素及药物，多种抗生素都无法杀死它。超级病菌可在人体鼻腔内寄居繁殖。在正常情况下，它只会出现在皮肤与鼻腔内，通常都可以自我痊愈，而不需要进行抗生素的治疗。但若碰到手术后的患者或免疫力低下者，则可能引发体内感染，导致肺炎等疾病。

5.肠道菌群生理现象研究的新成果

（1）破解肠道与细菌共处之谜。2009年11月，瑞士洛桑市全球健康研究所尼古拉斯·布冲领导的一个研究小组，在《基因与发育》杂志上发表论文认为，细菌大量存在于许多动物的肠道中，但是研究人员对宿主如何在这些细菌面前保持其组织完好性，却一直缺乏相关的了解。

对此，研究小组以黑腹果蝇为对象展开研究，他们发现在受外来细菌激发后，黑腹果蝇肠道上皮细胞的修复，需要一种氧化裂解，以及多条信号通道来完成。

由双氧化酶调控的一种氧化裂解，是黑腹果蝇肠道的免疫响应的一部分。这会使肠道壁受损，从而要求上皮细胞通过肠内干细胞的增殖来修复。

研究人员发现，在响应非共生细菌Ecc15的激发时，抗氧化剂能够减少黑腹果蝇的肠内干细胞增殖。而抑制双氧化酶，同样能够在Ecc15存在的前提下减少肠内干细胞的增殖，这意味着氧化裂解，在肠道组织增殖性修复的开始过程中扮演了一个重要角色。

（2）发现人类有三种不同的肠道菌群类型。2011年7月，欧洲人类肠道宏基因组计划（MetaHIT）联盟中，法国国家农业研究院微生物基因研究部研究小组，在致力于肠道研究过程中发现，按照人类肠道菌群的主要类型，可将人群划分为3类，就像世上有4种主要血型一样。这样划分，有助于找到肥胖症和肠炎等病症的原因，也将有助于实施个体化医疗。

现在，科研人员越来越重视人类体表和体内的细菌。在美国，人类微生物组计划旨在给我们鼻子、口腔、皮肤、肠道、尿道以及生殖道的所有活细菌，进行分类。

法国的研究小组，利用基因筛查来鉴别排泄物中的微生物。他们将来自22个欧洲人的样本，与17个来自美国和日本的样本，进行对比后发现，肠道菌群只有3种类型，这些类型与年龄、性别、种族或饮食结构无关。

他们按主导类型，将其命名为类杆菌属（Bacteroides）、普氏菌属（Prevotella）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）。类杆菌属已知擅长于分解碳水化合物，所以这种类型的人可能会抵抗肥胖；普氏菌属擅长于分解肠道黏液，这种黏液会增加肠道疼痛；而某些瘤胃球菌属有助于细胞吸收糖分，使体重增加。

研究小组对此给出3种可能的解释：一是人的肠道微生物构成取决于血型；二是认为这由新陈代谢所决定，人们清除结肠内由食物发酵而产生的过多氢气的化学路径有3种，肠道微生物可能与此有关；第三种解释是，由婴儿出生后接触的第一种微生物决定，这种微生物引发了免疫系统，由此形成了不同类型。

（3）研究表明某些益生菌可缓解婴儿肠绞痛。2014年1月，芬兰广播公司报道，芬兰图尔库大学科学家安娜·佩尔蒂等人组成的研究小组说，他们在研究肠道菌群组成与婴儿肠绞痛关系时，发现某些益生菌，可有效缓解婴儿常见的肠绞痛。