正德初，改左，进尚书，专典诰敕，掌詹事府。刘瑾摘《会典》小疵，储坐降右侍郎。《孝宗实录》成，复尚书，寻加太子少保，调南京吏部。瑾诛，以吏部尚书兼文渊阁大学士，入参机务。屡加少傅、太子太傅，进建极殿。十年，杨廷和遭丧去，储为首辅。进少师、太子太师、华盖殿大学士。时方建乾清、坤宁宫，又营太素殿、天鹅房、船坞，储偕同官靳贵、杨一清切谏。明年春，以国本未定，请择宗室贤者居京师，备储贰之选，皆不报。其秋，一清罢，蒋冕代之。至明年，贵亦罢，毛纪入阁。
帝好微行，尝出西安门，经宿返。储等谏，不听，然犹虑外廷知。是春，从近幸言召百官至左顺门，明告以郊祀毕，幸南海子观猎。储等暨廷臣谏，皆不纳。
八月朔，微服从数十骑幸昌平。次日，储、冕、纪始觉，追至沙河不及，连疏请回銮。越十有三日乃旋。储等以国无储副，而帝盘游不息，中外危疑，力申建储之请，亦不报。九月，帝驰出居庸关，幸宣府，命谷大用守关，无纵廷臣出。遂由宣府抵大同，遇寇于应州，几殆。储等忧惧，请回銮益急。章十余上，帝不为动，岁除竟驻宣府。当是时，帝失德弥甚。群小窃权，浊乱朝政，人情惶惶。储惧不克任，以廷和服阕，屡请召之。廷和还朝，储遂让而处其下。凤阳守备中官丘德及镇守延绥、宁夏、大同、宣府诸中官皆乞更敕书兼理民事，帝许之。储等极言不可，弗听。
十三年七月，帝从江彬言，将遍游塞上。托言边关多警，命总督军务、威武大将军、总兵官朱寿统六师往征，令内阁草敕。阁臣不可，帝复集百官左顺门面谕。廷和、冕在告，储、纪泣谏，众亦泣，帝意不可回。已而纪亦引疾。储独廷争累日，帝竟不听。逾月，帝以“大将军寿”肃清边境，令加封“镇国公”。储、纪上言：“公虽贵，人臣耳。陛下承祖宗业，为天下君，奈何谬自贬损。既封国公，则将授以诰券，追封三代。祖宗在天之灵亦肯如陛下贬损否？况铁券必有免死之文，陛下寿福无疆，何甘自菲薄，蒙此不祥之辞。名既不正，言自不顺。臣等断不敢阿意苟从，取他日戮身亡家之祸也。”不报。帝遂历宣府、大同，直抵延绥。储等疏数十上，悉置不省。
秦王请关中闲田为牧地，江彬、钱宁、张忠等皆为之请。帝排群议许之，命阁臣草制。廷和、冕引疾，帝怒甚。储度不可争，乃上制草曰：“太祖高皇帝著令，兹土不畀藩封。非吝也，念其土广饶，藩封得之，多蓄士马，富而且骄，奸人诱为不轨，不利宗社。王今得地，宜益谨。毋收聚奸人，毋多蓄士马，毋听狂人谋不轨，震及边方，危我社稷，是时虽欲保亲亲不可得已。”帝骇曰：“若是其可虞！”事遂寝。明年，帝将南巡。言官伏阙谏，储、冕、纪亦以为言。会诸曹多谏者，乃止。宁王宸濠反，帝南征，储、冕扈从。在道闻贼灭，连疏请驾旋。
抵扬州，帝议南京行郊礼。储、冕计此议行，则回銮益无日，极陈不可，疏三上始得请。帝以宸濠械将至，问处置之宜。储等请如宣宗征高煦故事，罪人既得，即日班师。又因郊期改卜，四方灾异、边警，乞还乘舆。疏八九上，帝殊无还意。
是秋，行在有物若豕首堕帝前，色碧，又进御妇人室中，若悬人首状。人情益惊。
储、冕危言谏，帝颇心动。而群小犹欲导帝游浙西，泛江、汉。储、冕益惧，手疏跪泣行宫门外，历未至酉。帝遣人取疏入，谕之起。叩头言：“未奉俞旨，不敢起也。”帝不得已，许不日还京，乃叩头出。
帝崩，杨廷和等定策迎兴世子。故事，当以内阁一人与中贵勋戚偕礼官往。
廷和欲留蒋冕自助，而虑储老或惮行，乃佯惜储惫老，阻其行。储奋曰：“事孰有大于此者，敢以惫辞！”遂与定国公徐光祚等迎世子安陆邸。既即位，给事中张九叙等劾储结纳权奸，持禄固宠。储三疏求去，命赐敕驰传，遣行人护行，岁给廪隶如制。卒，子钧奏请赠谥。吏部侍郎桂萼等言，储立身辅政，有干公议，因录上两京言官弹章。帝念先朝旧臣，特赠太师，谥文康。
先是，储子次摅为锦衣百户。居家与富人杨端争民田，端杀田主，次摅遂灭端家二百余人。事发，武宗以储故，仅发边卫立功。后还职，累冒功至广东都指挥佥事。
蒋冕，字敬之，全州人。兄昇，南京户部尚书，以谨厚称。冕举成化二十三年进士，选庶吉士，授编修。弘治十三年，太子出阁，兼司经局校书。正德中，累官吏部左侍郎，改掌詹事府，典诰敕，进礼部尚书，仍掌府事。
冕清谨有器识，雅负时望。十一年命兼文渊阁大学士，预机务。明年改武英殿，加太子太傅。近幸冒边功，大行升赏，冕及梁储亦荫锦衣世千户。两人力辞，乃改文荫。
帝之以“威武大将军”行边也，冕时病在告，疏谏曰：“陛下自损威重，下同臣子，倘所过诸王以大将军礼见，陛下何辞责之？曩睿皇帝北征，六军官属近三十万，犹且陷于土木。今宿卫单弱，经行边徼，宁不寒心？请治左右引导者罪。”
不报。十四年扈帝南征还，加少傅兼太子太傅、户部尚书、谨身殿大学士。帝崩，与杨廷和协诛江彬。
世宗即位，议定策功，加伯爵，固辞。改荫锦衣世指挥，又辞。乃荫五品文职，仍进一阶。御史张鹏疏评大臣贤否，请罢冕。御史赵永亨诋石珤不可掌铨衡。冕、珤遂求去。朝议不平，诸给事、御史皆言其不可去。帝乃命鸿胪谕留，再下优诏，始起视事。
嘉靖三年遣官织造江南，命冕草敕。冕以江南被灾，具疏请止，帝不从，敕亦久不进。帝责其违慢，冕引罪而止。
“大礼”议起，冕固执为人后之说，与廷和等力争之。帝始而婉谕，继以谯让，冕执议不回。及廷和罢政，冕当国，帝愈欲尊崇所生。逐礼部尚书汪俊以怵冕，而用席书代之，且召张璁、桂萼。物情甚沸，冕乃抗疏极谏曰：“陛下嗣承丕基，固因伦序素定。然非圣母昭圣皇太后懿旨与武宗皇帝遗诏，则将无所受命。
今既受命于武宗，自当为武宗之后。特兄弟之名不容紊，故但兄武宗，考孝宗，母昭圣。而于孝庙、武庙皆称嗣皇帝，称臣，称御名，以示继统承祀之义。今乃欲为本生父母立庙奉先殿侧，臣虽至愚，断断知其不可。自古人君嗣位谓之承祧践阼，皆指宗祀而言。《礼》为人后者惟大宗，以大宗尊之统也，亦主宗庙祭祀而言。自汉至今，未有为本生父母立庙大内者。汉宣帝为叔祖昭帝后，止立所生父庙于葬所。光武中兴，本非承统平帝，而止立四亲庙于章陵。宋英宗父濮安懿王，亦止即园立庙。陛下先年有旨，立庙安陆，与前代适同，得其当矣。岂可既奉大宗之祀，又兼奉小宗之祀？夫情既重于所生，义必不专于所后，将孝、武二庙之灵安所托乎！窃恐献帝之灵亦将不能安，虽圣心亦自不能安也。迩者复允汪俊之去，趣张璁、桂萼之来，人心益骇。是日廷议建庙，天本晴明，忽变阴晦，至暮风雷大作。天意如此，陛下可不思变计哉？”因力求去。帝得疏不悦，犹以大臣故，优诏答之。未几，复请罢建庙之议，且乞体，疏中再以天变为言。帝益不悦，遂令驰传归，给月廪、岁夫如制。
冕当正德之季，主昏政乱，持正不挠，有匡弼功。世宗初，朝政虽新，而上下扞格弥甚，冕守之不移。代廷和为首辅仅两阅月，卒龃龉以去，论者谓有古大臣风。《明伦大典》成，落职闲住，久之卒。隆庆初复官，谥文定。